Monossomia X, disgenesia gonadal e cuidado multissistêmico
Arthur MedVerse
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Neste artigo
Resumo executivo
A síndrome de Turner é uma condição cromossômica associada à ausência completa ou parcial de um segundo cromossomo sexual em indivíduo com fenótipo feminino, acompanhada de manifestações clínicas compatíveis. O cariótipo clássico é 45,X, mas mosaicismos e alterações estruturais do cromossomo X são frequentes.
Baixa estatura e disgenesia gonadal são os achados cardinais. A falência ovariana decorre da perda acelerada de oócitos e pode causar atraso puberal, amenorreia primária, hipoestrogenismo e infertilidade. O padrão hormonal típico na falência gonadal é hipogonadismo hipergonadotrófico.
A síndrome é multissistêmica. São particularmente importantes as cardiopatias congênitas — sobretudo valva aórtica bicúspide e coarctação da aorta —, dilatação aórtica e risco de dissecção, além de hipertensão arterial, anomalias renais, doença tireoidiana autoimune, alterações auditivas, metabólicas, hepáticas e ósseas.
O diagnóstico é confirmado por análise cromossômica. Na investigação inicial, deve-se procurar material do cromossomo Y quando indicado, pois sua presença modifica a conduta pelo risco de tumor gonadal.
O tratamento inclui hormônio do crescimento para otimização da estatura quando indicado e reposição estrogênica para indução puberal na insuficiência ovariana, com introdução posterior de progesterona para proteção endometrial.
A avaliação cardiovascular é central durante toda a vida. Antes de gestação ou técnicas de reprodução assistida, a aorta e os fatores cardiovasculares precisam ser criteriosamente avaliados, porque determinadas alterações aórticas tornam a gestação de alto risco ou contraindicam sua tentativa.
Objetivos de aprendizagem
01
Reconhecer os principais cariótipos e manifestações da síndrome de Turner.
02
Relacionar baixa estatura e disgenesia gonadal à fisiopatologia da síndrome.
03
Identificar os achados clínicos e as malformações associadas mais cobradas em provas.
04
Confirmar o diagnóstico por estudo cromossômico e reconhecer quando investigar material do cromossomo Y.
05
Interpretar o hipogonadismo hipergonadotrófico associado à falência ovariana.
06
Conhecer os princípios do tratamento com hormônio do crescimento e da indução puberal com estrogênio.
07
Reconhecer as principais complicações cardiovasculares, renais, endócrinas, auditivas e ósseas.
08
Compreender a necessidade de seguimento multidisciplinar ao longo da vida.
09
Reconhecer as particularidades e riscos cardiovasculares relacionados à fertilidade e gestação.
Visão rápida
Definição
Condição cromossômica em indivíduo com fenótipo feminino, caracterizada por ausência completa ou parcial do segundo cromossomo sexual e manifestações clínicas compatíveis.
Como reconhecer
Baixa estatura + disgenesia gonadal/insuficiência ovariana + amenorreia ou atraso puberal, com ou sem estigmas somáticos e malformações cardiovasculares.
Conduta principal
Confirmar por análise cromossômica, rastrear comorbidades, otimizar crescimento, induzir puberdade quando necessário e manter vigilância cardiovascular ao longo da vida.
Pérola de prova
45,X é o cariótipo clássico; coarctação da aorta, valva aórtica bicúspide, pescoço alado, baixa estatura e ovários em fita formam o conjunto clássico de prova.
Introdução
A síndrome de Turner apresenta grande variabilidade fenotípica: algumas pacientes têm estigmas evidentes desde o nascimento, enquanto outras são diagnosticadas apenas por baixa estatura, atraso puberal, amenorreia ou infertilidade.
A perda de material do cromossomo X interfere em genes que escapam da inativação do X. A haploinsuficiência do gene SHOX contribui de forma importante para a baixa estatura e algumas alterações esqueléticas.
O cuidado não se limita ao eixo reprodutivo. A síndrome exige vigilância vitalícia, especialmente cardiovascular, porque doença aórtica e hipertensão estão entre as complicações de maior impacto prognóstico.
Conceitos fundamentais
Cariótipos
45,X: cariótipo clássico.
Mosaicismos, como 45,X/46,XX, podem produzir fenótipos mais leves e maior chance de função ovariana residual.
Alterações estruturais do cromossomo X, incluindo isocromossomos, cromossomo em anel e deleções, também podem estar associadas ao fenótipo.
A presença de material do cromossomo Y deve ser reconhecida porque pode aumentar o risco de gonadoblastoma.
Gene SHOX
O gene SHOX localiza-se na região pseudoautossômica dos cromossomos sexuais.
Sua haploinsuficiência contribui para baixa estatura e alterações esqueléticas características.
Disgenesia gonadal
Há perda acelerada de células germinativas e depleção folicular.
Os ovários podem tornar-se estruturas fibrosas em fita.
A insuficiência ovariana reduz a produção de estradiol e eleva as gonadotrofinas.
Algumas pacientes, especialmente mosaicos, apresentam puberdade espontânea, menarca ou função ovariana residual.
Hipogonadismo hipergonadotrófico
Hormônio folículo-estimulante (FSH): elevado quando há falência ovariana.
Hormônio luteinizante (LH): elevado.
Estradiol: reduzido.
O padrão diferencia falência gonadal de causas centrais de atraso puberal.
Etiologia e fatores de risco
Origem cromossômica
A síndrome resulta da ausência completa ou parcial de um segundo cromossomo sexual. A alteração cromossômica geralmente ocorre de forma esporádica e não decorre de comportamento materno ou paterno.
Principais categorias citogenéticas
Monossomia X completa: 45,X.
Mosaicismos envolvendo linhagens 45,X e outras linhagens celulares.
Alterações estruturais do cromossomo X.
Mosaicismos com material do cromossomo Y.
Material do cromossomo Y
Quando identificado em paciente com síndrome de Turner e gônadas disgenéticas, exige avaliação especializada devido ao risco aumentado de gonadoblastoma e outros tumores germinativos.
Quadro clínico
Crescimento
Baixa estatura: um dos achados mais constantes e frequentes.
Desaceleração do crescimento pode surgir na infância e tornar-se mais evidente antes da puberdade.
Estirão puberal costuma ser ausente ou reduzido sem tratamento.
Estigmas somáticos clássicos
Pescoço alado.
Implantação baixa dos cabelos.
Tórax largo em escudo, com mamilos amplamente espaçados.
Cúbito valgo.
Quarto metacarpo curto.
Palato alto e estreito.
Unhas hipoplásicas ou hiperconvexas.
Linfedema de mãos e pés pode estar presente no período neonatal.
Nevo pigmentado múltiplo pode ocorrer.
Puberdade e aparelho reprodutor
Atraso puberal.
Desenvolvimento mamário ausente ou incompleto quando há insuficiência ovariana.
Amenorreia primária é apresentação clássica na adolescência.
Útero está presente, mas pode permanecer pequeno na ausência de exposição adequada ao estrogênio.
Infertilidade é frequente, embora função ovariana espontânea possa persistir em algumas pacientes, especialmente em mosaicismos.
Cardiovascular
Valva aórtica bicúspide: associação clássica.
Coarctação da aorta: associação clássica.
Dilatação da aorta e aneurisma podem ocorrer.
Existe risco aumentado de dissecção aórtica.
Hipertensão arterial é comum e deve ser rastreada continuamente.
Outras anomalias congênitas cardiovasculares podem estar presentes.
Renal
Rim em ferradura é um achado clássico.
Duplicações do sistema coletor e outras anomalias congênitas renais podem ocorrer.
Endócrino e metabólico
Doença tireoidiana autoimune, especialmente tireoidite de Hashimoto e hipotireoidismo.
Maior risco de intolerância à glicose e diabetes mellitus.
Dislipidemia e excesso de peso podem ocorrer.
Audição, visão e otorrinolaringologia
Otite média recorrente é comum na infância.
Perda auditiva condutiva ou neurossensorial pode ocorrer e progredir com a idade.
Estrabismo e outros problemas oftalmológicos são mais frequentes.
Ósseo e autoimune
Baixa densidade mineral óssea pode ocorrer, especialmente com hipoestrogenismo não tratado.
Doença celíaca e outras condições autoimunes apresentam prevalência aumentada.
Neurocognição
A inteligência global costuma estar preservada.
Podem existir dificuldades específicas visuoespaciais, matemáticas, de função executiva e cognição social.
A avaliação deve ser individualizada; não se deve presumir deficiência intelectual.
Diagnóstico
Quando suspeitar
Baixa estatura inexplicada em menina.
Linfaedema congênito de mãos e pés.
Pescoço alado ou outros estigmas característicos.
Coarctação da aorta ou valva aórtica bicúspide em menina.
O diagnóstico é confirmado por análise cromossômica.
O cariótipo convencional em sangue periférico é o exame inicial clássico.
Se a suspeita clínica permanecer alta apesar de cariótipo sanguíneo não diagnóstico, pode ser necessária investigação adicional de mosaicismo conforme avaliação genética.
Material do cromossomo Y
A investigação de material do cromossomo Y deve ser considerada conforme o cariótipo e os achados clínicos.
Sua identificação tem implicação terapêutica pelo risco de tumor gonadal.
Avaliação após o diagnóstico
Avaliação cardiovascular completa, incluindo anatomia cardíaca e da aorta.
Pressão arterial e fatores de risco cardiovascular.
Ultrassonografia renal ao diagnóstico.
Avaliação de função tireoidiana e rastreamento periódico de autoimunidade/comorbidades conforme idade.
Avaliação auditiva periódica.
Avaliação do crescimento, puberdade e função ovariana.
Saúde óssea, metabolismo glicídico, perfil lipídico e função hepática conforme recomendações de seguimento.
Avaliação psicossocial e neurocognitiva quando indicada.
Classificações e estratificação
45,X
Monossomia completa do cromossomo X. Costuma associar-se ao fenótipo clássico, embora a expressão clínica continue variável.
Mosaicismos
Duas ou mais linhagens celulares podem coexistir. O fenótipo depende das linhagens e de sua distribuição tecidual; função ovariana espontânea é mais provável em alguns mosaicos.
Alterações estruturais do X
Incluem deleções, isocromossomo e cromossomo em anel, entre outras. O fenótipo varia conforme o material genético afetado.
Material do Y
Mosaicismos contendo material do cromossomo Y merecem atenção especial pela associação com neoplasia gonadal em gônadas disgenéticas.
Tratamento
Hormônio do crescimento
O hormônio do crescimento é recomendado para otimizar a estatura em meninas com síndrome de Turner que apresentam potencial de crescimento.
O benefício é maior quando o tratamento é iniciado precocemente e há tempo suficiente antes do fechamento epifisário.
A resposta deve ser monitorada por velocidade de crescimento, estatura e segurança terapêutica.
A dose e os ajustes devem seguir endocrinologia pediátrica e protocolos específicos.
Indução puberal com estrogênio
Quando não ocorre puberdade espontânea adequada, recomenda-se iniciar estrogênio em baixa dose e aumentar gradualmente para imitar a puberdade fisiológica.
As diretrizes atuais favorecem início em idade fisiológica, em torno de 11–12 anos, quando há evidência de insuficiência gonadal.
O estradiol transdérmico é frequentemente preferido quando disponível, por proporcionar reposição mais fisiológica.
A progressão deve considerar desenvolvimento mamário, crescimento, idade óssea e maturação uterina.
Progesterona
Deve ser acrescentada após período adequado de estrogenização ou após ocorrência de sangramento uterino, conforme o esquema adotado.
A progesterona protege o endométrio contra exposição estrogênica sem oposição.
Manutenção hormonal
A terapia hormonal costuma ser mantida até a idade esperada da menopausa natural, salvo contraindicações.
O objetivo inclui saúde sexual, óssea, uterina e cardiovascular, além do controle de sintomas de hipoestrogenismo.
Comorbidades
Tratar hipertensão de forma ativa.
Tratar hipotireoidismo e demais doenças autoimunes quando diagnosticadas.
Corrigir fatores de risco metabólico e cardiovascular.
Tratar problemas auditivos, oftalmológicos e ortopédicos conforme necessidade.
Gônadas com material do cromossomo Y
A presença de material do cromossomo Y em gônadas disgenéticas exige discussão especializada sobre gonadectomia devido ao risco de gonadoblastoma.
Fertilidade
Algumas pacientes, sobretudo mosaicos, podem manter função ovariana por período variável.
Preservação de fertilidade deve ser discutida precocemente quando houver reserva ovariana e possibilidade técnica.
Reprodução assistida com oócitos próprios ou doados pode ser considerada em casos selecionados.
A possibilidade reprodutiva nunca deve ser discutida sem avaliação cardiovascular pré-concepcional rigorosa.
Coração = valva aórtica bicúspide + coarctação da aorta.
Grande risco tardio = doença aórtica/dissecção + hipertensão.
Rim clássico = rim em ferradura.
Autoimune clássico = tireoidite de Hashimoto.
Crescimento = hormônio do crescimento quando indicado.
Puberdade = estrogênio em escalonamento fisiológico → depois progesterona.
Gene importante = SHOX.
Material Y = lembrar risco de gonadoblastoma.
Gestação = somente após estratificação cardiovascular rigorosa.
Referências
1.
Gravholt CH et al..
Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: Proceedings from the 2023 Aarhus International Turner Syndrome Meeting.
Arthur MedVerse
