Síndrome de insensibilidade completa aos androgênios
Arthur MedVerse
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Neste artigo
Resumo executivo
A síndrome de Morris, denominação clássica da síndrome de insensibilidade completa aos androgênios (SICA), é uma condição ligada ao cromossomo X causada por alteração da função do receptor de androgênios. O indivíduo possui cariótipo 46,XY e testículos, mas os tecidos-alvo não respondem adequadamente aos androgênios.
Durante a vida fetal, as células de Sertoli produzem hormônio anti-mülleriano, levando à regressão dos ductos müllerianos; por isso, útero, colo uterino e tubas estão ausentes. Ao mesmo tempo, a resistência completa aos androgênios impede a masculinização da genitália externa, resultando em fenótipo externo feminino.
Na puberdade, há desenvolvimento mamário normal pela aromatização periférica dos androgênios em estrogênios, porém a pilificação pubiana e axilar é tipicamente escassa ou ausente. A apresentação clássica é amenorreia primária em adolescente com mamas desenvolvidas, vagina curta em fundo cego e útero ausente.
O diagnóstico é sustentado por cariótipo 46,XY, testosterona em faixa masculina e identificação de testículos, frequentemente intra-abdominais, inguinais ou labiais. A confirmação molecular pode demonstrar variante patogênica no gene do receptor de androgênios (AR).
O principal diferencial em provas é a síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH): ambas apresentam útero ausente e mamas normais, mas na MRKH há cariótipo 46,XX, ovários, testosterona em faixa feminina e pelos pubianos normais.
O manejo deve ser multidisciplinar. Quando o diagnóstico ocorre antes da puberdade e os testículos são assintomáticos, costuma-se postergar a gonadectomia até após a puberdade para permitir feminização espontânea; após gonadectomia, é necessária reposição hormonal estrogênica. Dilatação vaginal é primeira linha quando o comprimento vaginal necessita tratamento funcional.
Objetivos de aprendizagem
01
Reconhecer a síndrome de Morris como síndrome de insensibilidade completa aos androgênios.
02
Explicar por que um indivíduo 46,XY apresenta fenótipo externo feminino e ausência de útero.
03
Identificar a apresentação clássica na investigação de amenorreia primária.
04
Diferenciar síndrome de Morris de síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser.
05
Interpretar cariótipo, testosterona, anatomia gonadal e pilificação no diagnóstico.
06
Compreender o papel do hormônio anti-mülleriano na ausência das estruturas müllerianas.
07
Definir os princípios do manejo gonadal, hormonal e vaginal.
08
Reconhecer a importância do aconselhamento genético e do suporte psicossocial.
Visão rápida
Definição
Resistência completa à ação dos androgênios em indivíduo 46,XY com testículos e fenótipo externo feminino.
Como reconhecer
Amenorreia primária + mamas normais + pelos pubianos/axilares escassos ou ausentes + vagina curta + útero ausente.
Conduta principal
Confirmar cariótipo e perfil hormonal, localizar as gônadas, oferecer aconselhamento multidisciplinar e individualizar o momento da gonadectomia; após gonadectomia, repor estrogênio.
Pérola de prova
Útero ausente + mamas presentes + pelos pubianos ausentes/escassos + testosterona em faixa masculina = síndrome de insensibilidade completa aos androgênios.
Introdução
A síndrome de Morris é o nome histórico da síndrome de insensibilidade completa aos androgênios, integrante do espectro da síndrome de insensibilidade aos androgênios.
A condição resulta de resistência à ação dos androgênios por alterações no receptor de androgênios. Embora o cariótipo seja 46,XY e existam testículos funcionantes, a ausência de resposta periférica aos androgênios determina genitália externa feminina.
O diagnóstico pode ocorrer na infância pela identificação de testículo em hérnia inguinal ou, mais frequentemente, na adolescência durante investigação de amenorreia primária.
Conceitos fundamentais
Base genética
O gene do receptor de androgênios (AR) localiza-se no cromossomo X.
A síndrome apresenta padrão de herança ligado ao X.
Variantes patogênicas no AR reduzem ou abolam a resposta dos tecidos à testosterona e à di-hidrotestosterona.
Por que não existe útero?
Os testículos fetais possuem células de Sertoli funcionantes.
As células de Sertoli secretam hormônio anti-mülleriano.
O hormônio anti-mülleriano promove regressão dos ductos müllerianos.
Consequência: ausência de útero, colo uterino e tubas.
Por que a genitália externa é feminina?
A masculinização da genitália externa depende da ação dos androgênios.
Na resistência completa, os tecidos não respondem adequadamente à testosterona nem à di-hidrotestosterona.
A genitália externa desenvolve fenótipo feminino apesar do cariótipo 46,XY.
Por que existem mamas?
Na puberdade, os testículos produzem testosterona.
Parte dos androgênios sofre aromatização periférica em estrogênios.
Isso permite desenvolvimento mamário espontâneo, geralmente adequado.
Por que os pelos são escassos?
O crescimento de pelos pubianos e axilares é androgenodependente.
A resistência aos androgênios resulta em pilificação pubiana e axilar tipicamente escassa ou ausente.
Etiologia e fatores de risco
Etiologia
A síndrome decorre de alteração da função do receptor de androgênios. Variantes patogênicas no gene AR podem impedir a resposta celular normal aos androgênios.
Herança
O padrão clássico é ligado ao cromossomo X.
Uma mulher portadora pode transmitir a variante a descendentes.
Após confirmação molecular, aconselhamento genético deve ser oferecido à paciente e à família quando apropriado.
Espectro da insensibilidade aos androgênios
Forma completa: genitália externa feminina típica.
Forma parcial: grau variável de subvirilização ou ambiguidade genital.
Forma leve: genitália masculina, podendo manifestar infertilidade e/ou ginecomastia.
Quadro clínico
Apresentação na adolescência
Amenorreia primária.
Desenvolvimento mamário normal.
Pilificação pubiana e axilar escassa ou ausente.
Genitália externa feminina.
Vagina curta, terminando em fundo cego.
Ausência de colo uterino.
Apresentação na infância
Massa inguinal ou labial pode corresponder a testículo.
Hérnia inguinal em criança com fenótipo feminino deve levantar a possibilidade diagnóstica, especialmente quando uma gônada é encontrada no saco herniário.
Localização dos testículos
Intra-abdominal.
Canal inguinal.
Região labial.
A localização deve ser definida por imagem e avaliação especializada.
Fertilidade
Não há útero e não há ovários. A infertilidade é inerente à forma completa, e a paciente não apresenta potencial de gestação uterina.
Diagnóstico
Suspeita clínica clássica
Amenorreia primária + mamas desenvolvidas + pelos pubianos/axilares escassos ou ausentes + útero não identificado.
Exame físico
Avaliar desenvolvimento mamário.
Observar pilificação pubiana e axilar.
Inspecionar genitália externa.
Quando apropriado e consentido, avaliar comprimento vaginal e ausência de colo.
Pesquisar massas inguinais ou labiais que possam corresponder a testículos.
Cariótipo
O cariótipo é 46,XY.
Esse achado diferencia a síndrome de Morris da MRKH, cujo cariótipo típico é 46,XX.
Perfil hormonal
A testosterona encontra-se em concentração compatível com faixa masculina para idade e estágio puberal.
O hormônio luteinizante (LH) pode estar normal ou aumentado devido à resistência ao feedback androgênico.
A produção testicular de hormônio anti-mülleriano explica a ausência das estruturas müllerianas.
Imagem
Ultrassonografia pode demonstrar ausência de útero e ajudar a localizar as gônadas.
Ressonância magnética pode ser utilizada para detalhamento anatômico e localização dos testículos quando necessário.
Útero, colo e tubas estão ausentes ou rudimentares.
Confirmação molecular
A identificação de variante patogênica hemizigótica no gene AR confirma a etiologia molecular em muitos casos.
O teste genético também auxilia no aconselhamento familiar.
Morris × Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser
Síndrome de Morris: 46,XY; testículos; testosterona em faixa masculina; pelos escassos/ausentes; útero ausente.
MRKH: 46,XX; ovários; testosterona em faixa feminina; pelos normais; útero ausente ou rudimentar.
Mamas podem estar normalmente desenvolvidas nas duas condições.
Outros diagnósticos diferenciais
Deficiência de 5-alfa-redutase em indivíduo 46,XY.
Defeitos da síntese de testosterona.
Outras diferenças do desenvolvimento sexual 46,XY.
Agenesia mülleriana quando a apresentação é amenorreia primária com útero ausente.
Classificações e estratificação
Síndrome de insensibilidade completa aos androgênios
Fenótipo externo feminino.
Vagina curta em fundo cego.
Ausência de estruturas müllerianas.
Testículos presentes.
Pilificação pubiana/axilar escassa ou ausente.
Síndrome de insensibilidade parcial aos androgênios
Resposta residual variável aos androgênios.
Fenótipo genital variável, podendo existir subvirilização ou ambiguidade genital.
Síndrome de insensibilidade leve aos androgênios
Fenótipo genital masculino.
Pode manifestar-se posteriormente com infertilidade, alteração da espermatogênese e/ou ginecomastia.
Foco deste HARD
A síndrome de Morris corresponde especificamente à forma completa da insensibilidade aos androgênios.
Tratamento
Equipe multidisciplinar
O acompanhamento ideal envolve endocrinologia, ginecologia, genética e profissionais de saúde mental, conforme as necessidades da paciente.
A comunicação do diagnóstico deve ser individualizada, progressiva, clara e adequada à idade e maturidade.
Manejo das gônadas
Na síndrome completa diagnosticada antes da puberdade, testículos assintomáticos podem ser mantidos durante a puberdade para permitir feminização espontânea pela produção e aromatização hormonal.
A gonadectomia pode ser realizada após a puberdade; o momento deve ser individualizado após discussão de benefícios, riscos e preferências.
Testículos sintomáticos, massas suspeitas ou outras situações específicas podem modificar a estratégia.
Após gonadectomia
A reposição hormonal com estrogênio é necessária para manutenção dos caracteres sexuais secundários e saúde óssea.
O esquema deve ser individualizado e acompanhado por especialista.
Como não há útero, não há necessidade fisiológica de adicionar progestagênio apenas para proteção endometrial.
Vagina curta
Não é obrigatório intervir se a paciente não deseja tratamento funcional.
Quando há desejo de maior comprimento vaginal, dilatação vaginal progressiva é preferida como primeira linha.
Cirurgia para criação ou ampliação vaginal fica reservada para situações selecionadas.
Saúde óssea
A saúde óssea deve ser acompanhada, especialmente após gonadectomia.
Adesão adequada à terapia estrogênica após gonadectomia é importante para manutenção da massa óssea.
Aspectos psicossociais
O diagnóstico pode repercutir sobre imagem corporal, sexualidade, infertilidade e relações familiares.
Suporte psicológico informado e não estigmatizante deve ser disponibilizado.
Algoritmos e fluxogramas
Amenorreia primária + útero ausente
Confirmar desenvolvimento mamário e avaliar pilificação pubiana/axilar.
Confirmar ausência uterina por ultrassonografia; utilizar ressonância magnética quando necessário.
Dosar testosterona e solicitar cariótipo.
Se 46,XY + testosterona em faixa masculina + pelos escassos/ausentes, suspeitar fortemente de síndrome de insensibilidade completa aos androgênios.
Localizar as gônadas e confirmar que correspondem a testículos.
Considerar teste molecular do gene AR para confirmação etiológica.
Oferecer avaliação multidisciplinar e aconselhamento genético.
Individualizar manejo gonadal; quando possível e apropriado, preservar os testículos até completar a puberdade.
Após gonadectomia, instituir reposição estrogênica e seguimento de saúde óssea.
Se houver necessidade funcional vaginal, oferecer dilatação progressiva como primeira linha.
Atalho de prova
MAMAS PRESENTES + ÚTERO AUSENTE + PELOS AUSENTES/ESCASSOS + 46,XY = SÍNDROME DE MORRIS.
O que mais cai
Síndrome de Morris é a síndrome de insensibilidade completa aos androgênios.
O cariótipo é 46,XY.
As gônadas são testículos, não ovários.
A genitália externa apresenta fenótipo feminino.
Útero, colo e tubas estão ausentes pela ação fetal do hormônio anti-mülleriano.
A vagina é curta e termina em fundo cego.
As mamas desenvolvem-se normalmente na puberdade.
Os pelos pubianos e axilares são tipicamente escassos ou ausentes.
A testosterona encontra-se em faixa masculina.
Amenorreia primária é apresentação clássica na adolescência.
Testículo em hérnia inguinal de criança com fenótipo feminino é pista diagnóstica importante.
O principal diferencial em amenorreia primária com útero ausente é MRKH.
MRKH apresenta 46,XX, ovários e pelos pubianos normais.
Na forma completa, a gonadectomia pode ser postergada até após a puberdade para permitir feminização espontânea.
Após gonadectomia, é necessária reposição estrogênica.
Dilatação vaginal é primeira linha quando há desejo de tratamento do comprimento vaginal.
Erros comuns
Confundir síndrome de Morris com MRKH apenas porque ambas apresentam útero ausente.
Presumir que uma paciente com fenótipo feminino necessariamente possui cariótipo 46,XX.
Esperar ausência de mamas na síndrome de Morris.
Esquecer que a pilificação pubiana e axilar é tipicamente escassa ou ausente.
Interpretar testosterona elevada para a faixa feminina como hiperandrogenismo ovariano.
Procurar ovários em vez de localizar testículos.
Esquecer que a ausência uterina decorre da ação do hormônio anti-mülleriano fetal.
Indicar gonadectomia pré-puberal automaticamente em paciente assintomática sem discutir consequências para a puberdade e reposição hormonal.
Esquecer a necessidade de estrogênio após gonadectomia.
Prescrever progestagênio rotineiramente para proteção de um endométrio inexistente.
Indicar cirurgia vaginal como primeira linha sem discutir dilatação.
Negligenciar aconselhamento genético e suporte psicossocial.
Para lembrar
Morris = insensibilidade completa aos androgênios.
Cariótipo = 46,XY.
Gônadas = testículos.
Genitália externa = feminina.
Útero = ausente por ação do hormônio anti-mülleriano.
Mamas = presentes.
Pelos pubianos/axilares = escassos ou ausentes.
Testosterona = faixa masculina.
MRKH = 46,XX + ovários + pelos normais.
Puberdade espontânea pode ocorrer com testículos mantidos.
Após gonadectomia = reposição estrogênica.
Vagina curta sintomática/funcional = dilatação é primeira linha.
Arthur MedVerse
