Resumo HARDAtualizado em 15 de set. de 2026
Síndrome dos ovários resistentes e hipogonadismo hipergonadotrófico com reserva folicular preservada
Arthur MedVerseA síndrome de Savage, também denominada síndrome dos ovários resistentes ou síndrome de resistência ovariana, é uma condição rara caracterizada por
O mecanismo central é a incapacidade dos folículos de responder adequadamente às gonadotrofinas. Alterações inativadoras do receptor do hormônio folículo-estimulante (FSHR) constituem o mecanismo genético mais bem estudado, embora a etiologia seja heterogênea e muitos casos permaneçam sem causa definida. Mecanismos autoimunes também foram propostos.
O ponto-chave é diferenciá-la da insuficiência ovariana prematura (IOP). Ambas podem apresentar amenorreia, FSH elevado e estradiol baixo; entretanto, na síndrome de Savage existe reserva ovariana relativamente preservada, demonstrada por folículos antrais e valores de hormônio anti-mülleriano compatíveis com reserva folicular, enquanto na IOP há perda da função ovariana com redução/depleção folicular em graus variáveis.
A ultrassonografia transvaginal pode demonstrar número preservado de pequenos folículos antrais. O hormônio anti-mülleriano (AMH) pode permanecer normal ou relativamente preservado, contrastando com o perfil de hipogonadismo hipergonadotrófico. A resistência à estimulação por gonadotrofinas exógenas foi historicamente incorporada à definição, mas a resposta é heterogênea e não deve ser tratada como critério absoluto em todos os casos.
O tratamento do hipoestrogenismo segue princípios semelhantes aos utilizados na insuficiência ovariana, com terapia hormonal quando indicada para substituir a deficiência estrogênica e proteger saúde óssea e outros sistemas. Já o tratamento da infertilidade é desafiador: estimulação ovariana convencional, maturação in vitro e outras técnicas de reprodução assistida foram relatadas, mas a evidência permanece limitada e não existe protocolo universal.
Para prova, memorize o contraste: FSH alto + estradiol baixo + folículos preservados/AMH preservado → pensar em síndrome de Savage; FSH alto + estradiol baixo + reserva ovariana reduzida → pensar em insuficiência ovariana prematura.
Definir síndrome de Savage e reconhecer sua relação com a síndrome dos ovários resistentes.
Compreender o conceito de resistência ovariana às gonadotrofinas.
Reconhecer o padrão de hipogonadismo hipergonadotrófico com reserva folicular preservada.
Diferenciar síndrome de Savage de insuficiência ovariana prematura.
Interpretar hormônio folículo-estimulante, estradiol, hormônio anti-mülleriano e contagem de folículos antrais.
Reconhecer alterações do receptor do hormônio folículo-estimulante como mecanismo etiológico importante.
Compreender as limitações da resposta às gonadotrofinas exógenas como critério diagnóstico.
Reconhecer os princípios do tratamento do hipoestrogenismo.
Compreender as limitações atuais do tratamento da infertilidade na síndrome de Savage.
Definição
Hipogonadismo hipergonadotrófico com amenorreia e baixa produção estrogênica, mas com folículos/reserva ovariana relativamente preservados.
Como reconhecer
FSH elevado + estradiol baixo + folículos antrais presentes e AMH preservado ou relativamente preservado.
Conduta principal
Confirmar o fenótipo, excluir causas mais comuns de insuficiência ovariana, tratar deficiência estrogênica quando indicada e encaminhar desejo reprodutivo para reprodução assistida especializada.
Pérola de prova
Savage parece insuficiência ovariana no perfil hormonal, mas o ovário ainda contém folículos: a falha está na resposta folicular às gonadotrofinas.
A síndrome de Savage foi descrita originalmente como uma forma rara de amenorreia hipergonadotrófica em pacientes com aparelho folicular ovariano aparentemente preservado. Atualmente, é mais frequentemente denominada síndrome dos ovários resistentes.
A aparente contradição define a doença: a hipófise aumenta a secreção de gonadotrofinas porque a produção estrogênica é insuficiente, mas os ovários ainda possuem folículos. O problema predominante não é simplesmente ausência de reserva, e sim falha de maturação e resposta folicular.
A raridade da condição faz com que grande parte do conhecimento derive de séries pequenas e relatos de caso. Por isso, critérios diagnósticos e estratégias de fertilidade não são tão padronizados quanto em doenças mais comuns.
FSH: liga-se ao receptor do hormônio folículo-estimulante nas células da granulosa e participa do crescimento e maturação folicular.
Folículo em desenvolvimento: produz estradiol e inibinas, que participam do feedback sobre o eixo hipotálamo-hipófise.
Resposta ovariana adequada: permite seleção folicular, produção estrogênica e ovulação.
Resistência folicular: os folículos respondem inadequadamente à estimulação gonadotrófica.
Estradiol baixo: reduz o feedback negativo sobre a hipófise.
FSH elevado: representa tentativa compensatória do eixo de estimular um ovário pouco responsivo.
Folículos preservados: diferenciam a síndrome da perda/depleção folicular típica de muitas formas de insuficiência ovariana.
Hipogonadismo hipergonadotrófico + reserva folicular preservada.
Variantes inativadoras do gene que codifica o FSHR constituem o mecanismo molecular mais estudado. A intensidade da perda de função pode produzir fenótipos variados, desde amenorreia primária e ausência de desenvolvimento folicular adequado até apresentações mais leves.
Alterações na ligação ou sinalização do FSH/FSHR.
Variantes relacionadas à subunidade beta do FSH foram propostas em contextos específicos.
Mecanismos autoimunes capazes de interferir na ação das gonadotrofinas foram descritos.
Em parte relevante das pacientes, a etiologia permanece indefinida.
Síndrome de Savage não deve ser atribuída automaticamente a mutação do FSHR. A doença é heterogênea e a investigação genética é mais útil em fenótipos selecionados, especialmente apresentações precoces, história familiar ou suspeita de causa monogênica.
Amenorreia primária: pode ocorrer nas formas mais intensas de resistência.
Amenorreia secundária: também é descrita.
Oligomenorreia/anovulação: pode preceder ou substituir amenorreia em fenótipos menos intensos.
Desenvolvimento puberal incompleto pode ocorrer em apresentações graves iniciadas antes da puberdade.
Fogachos, secura vaginal e outros sintomas de deficiência estrogênica podem ocorrer em pacientes pós-puberais.
A deficiência estrogênica prolongada pode comprometer a saúde óssea.
A anovulação e a falha de maturação folicular podem causar infertilidade apesar da presença de folículos ovarianos.
O cariótipo é tipicamente 46,XX e a anatomia genital feminina é preservada. O grau de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários depende da intensidade e do momento de início do hipoestrogenismo.
Suspeitar diante de paciente jovem com amenorreia ou oligomenorreia, FSH persistentemente elevado e estradiol baixo, mas evidência de reserva folicular preservada.
Excluir gestação quando aplicável.
Confirmar padrão menstrual e sintomas de deficiência estrogênica.
Dosar FSH e estradiol.
Avaliar prolactina e hormônio estimulante da tireoide conforme investigação de amenorreia.
Considerar investigação etiológica de insuficiência ovariana conforme idade e contexto.
AMH: pode estar normal ou relativamente preservado porque pequenos folículos continuam presentes.
Contagem de folículos antrais: ultrassonografia pode demonstrar número preservado de pequenos folículos.
Histologia ovariana: historicamente demonstrava folículos preservados, mas biópsia ovariana não é necessária rotineiramente para o diagnóstico moderno.
A descrição clássica incluía baixa resposta ovariana mesmo diante de altas doses de gonadotrofinas exógenas. Entretanto, relatos contemporâneos demonstram respostas variáveis; portanto, resistência absoluta à estimulação não deve ser considerada requisito universal.
Teste molecular pode identificar variantes do FSHR e outras causas genéticas em casos selecionados. O rendimento depende do fenótipo e da estratégia utilizada.
Síndrome de Savage: hipergonadotropismo + hipoestrogenismo + folículos/reserva ovariana preservados.
Insuficiência ovariana prematura: perda da função ovariana antes dos 40 anos, com ciclos irregulares/amenorreia e FSH elevado; frequentemente há redução da reserva folicular, embora possa existir atividade ovariana residual e intermitente.
Ponto decisivo: presença de reserva folicular preservada desproporcional ao grau de hipergonadotropismo favorece resistência ovariana.
AMH isoladamente não estabelece o diagnóstico. O resultado deve ser integrado ao FSH, estradiol, ultrassonografia, história clínica e exclusão de outras causas.
Amenorreia primária.
Hipoestrogenismo desde a adolescência.
Desenvolvimento folicular interrompido precocemente.
Pode ocorrer com variantes inativadoras importantes do FSHR.
Oligomenorreia ou amenorreia secundária.
Desenvolvimento puberal previamente normal.
Alguma resposta folicular residual.
Resposta variável à estimulação exógena.
Existe um espectro de resistência ovariana. A apresentação clínica depende do grau de função residual da via do FSH e da etiologia subjacente.
Corrigir as consequências do hipoestrogenismo.
Preservar saúde óssea e qualidade de vida.
Induzir ou manter características sexuais secundárias quando necessário.
Abordar desejo reprodutivo de forma especializada.
Na presença de deficiência estrogênica persistente, a terapia hormonal é utilizada para reposição fisiológica, seguindo princípios empregados no manejo de mulheres jovens com insuficiência ovariana. Em pacientes com útero, é necessária proteção endometrial com progestagênio quando se utiliza estrogênio sistêmico.
O tratamento reprodutivo permanece desafiador e não existe protocolo universal baseado em evidência robusta.
Estimulação ovariana controlada: já produziu crescimento folicular e gestações em casos selecionados, mas a resposta é imprevisível.
Maturação in vitro: pode permitir recuperação de oócitos imaturos de pequenos folículos e posterior maturação laboratorial; é estratégia promissora em centros especializados.
Variantes graves do FSHR: tendem a associar pior resposta à estimulação convencional.
Doação de oócitos: permanece alternativa reprodutiva quando não é possível obter oócitos maduros próprios e conforme legislação e preferência da paciente.
Não há esquema de gonadotrofinas universalmente recomendado para síndrome de Savage. A literatura de fertilidade é composta predominantemente por relatos, séries pequenas e revisões de evidência limitada.
Excluir gestação e causas comuns de amenorreia conforme o contexto.
Confirmar FSH elevado associado a estradiol reduzido.
Considerar insuficiência ovariana prematura no diagnóstico diferencial.
Avaliar reserva ovariana com ultrassonografia e, como dado complementar, hormônio anti-mülleriano.
FSH alto + estradiol baixo + reserva folicular reduzida favorecem insuficiência ovariana prematura.
FSH alto + estradiol baixo + folículos antrais/AMH relativamente preservados levantam suspeita de síndrome de Savage.
Em fenótipo compatível, considerar investigação genética e avaliação especializada.
Tratar deficiência estrogênica quando indicada.
Se houver desejo reprodutivo, encaminhar para reprodução assistida e individualizar estratégia.
FSH ↑ + ESTRADIOL ↓ + FOLÍCULOS PRESERVADOS = PENSE EM OVÁRIO RESISTENTE/SÍNDROME DE SAVAGE.
Síndrome de Savage = síndrome dos ovários resistentes.
Padrão hormonal = hipogonadismo hipergonadotrófico: FSH elevado e estradiol baixo.
Reserva ovariana = preservada ou relativamente preservada apesar do FSH elevado.
AMH = pode permanecer normal ou relativamente preservado.
Ultrassonografia = demonstra pequenos folículos antrais preservados.
FSHR = variantes inativadoras são o mecanismo genético mais estudado.
Principal diferencial = insuficiência ovariana prematura.
Savage × IOP = Savage mantém folículos desproporcionalmente preservados para o grau de hipergonadotropismo.
Biópsia ovariana = não é necessária rotineiramente para diagnóstico.
Resposta à gonadotrofina exógena = pode ser reduzida, mas não é uniformemente ausente.
Hipoestrogenismo persistente = exige atenção à saúde óssea e reposição hormonal quando indicada.
Fertilidade = manejo especializado; não existe protocolo universal.
Maturação in vitro = estratégia possível em centros especializados, especialmente quando a estimulação convencional falha.
Diagnosticar insuficiência ovariana prematura automaticamente diante de FSH elevado e estradiol baixo sem considerar a reserva folicular.
Confundir síndrome de Savage com ausência de folículos ovarianos.
Usar AMH isoladamente para estabelecer ou excluir o diagnóstico.
Considerar toda síndrome de Savage decorrente obrigatoriamente de mutação do FSHR.
Exigir biópsia ovariana para confirmar o diagnóstico.
Considerar ausência absoluta de resposta a gonadotrofinas exógenas um critério obrigatório em todos os casos.
Presumir que altas doses de gonadotrofinas garantem resposta folicular.
Ignorar as consequências sistêmicas do hipoestrogenismo enquanto se concentra apenas na fertilidade.
Prometer sucesso com estimulação ovariana ou maturação in vitro apesar da evidência limitada.
Confundir presença de folículos com garantia de ovulação ou fertilidade espontânea.
Savage = ovário resistente.
FSH = alto.
Estradiol = baixo.
Folículos = preservados.
AMH = relativamente preservado em muitos casos.
Falha principal = resposta/maturação folicular, não simples ausência de reserva.
FSHR = mecanismo genético clássico.
Principal diferencial = insuficiência ovariana prematura.
FSH alto + reserva baixa = favorece IOP.
FSH alto + reserva preservada = pense em Savage.
Hipoestrogenismo = tratar e proteger saúde óssea.
Infertilidade = reprodução assistida especializada; evidência ainda limitada.
Mu Z, Shen S, Lei L.
Resistant ovary syndrome: Pathogenesis and management strategies.
Frontiers in Medicine, 2022.
Yi et al..
Infertility management in resistant ovary syndrome: a review.
Frontiers in Endocrinology, 2025.
ESHRE, ASRM, IMS, CRE WHiRL.
Guideline on premature ovarian insufficiency.
European Society of Human Reproduction and Embryology, 2024.
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