Nefrite intersticial aguda, doença tubulointersticial crônica, síndrome de Fanconi e acidoses tubulares renais
Arthur MedVerse
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Neste artigo
Resumo executivo
Distúrbios tubulointersticiais compreendem doenças que acometem predominantemente túbulos renais e interstício, em contraste com doenças primariamente glomerulares. Podem apresentar-se de forma aguda, como nefrite tubulointersticial aguda, ou crônica, com fibrose intersticial, atrofia tubular e perda progressiva da função renal.
A nefrite tubulointersticial aguda (NTIA) é causa importante de lesão renal aguda. Medicamentos constituem a etiologia predominante, especialmente antibióticos, inibidores da bomba de prótons, anti-inflamatórios não esteroides e, cada vez mais, inibidores de checkpoint imunológico. Infecções e doenças sistêmicas autoimunes também são causas relevantes.
A tríade clássica febre + exantema + eosinofilia
é muito menos frequente do que frequentemente sugerido em provas antigas. A apresentação típica pode ser apenas elevação subaguda da creatinina, com piúria estéril, hematúria microscópica e proteinúria geralmente discreta.
Eosinofilúria não confirma nem exclui NTIA. O teste possui desempenho diagnóstico insuficiente e não deve ser utilizado como critério decisivo. A biópsia renal permanece o padrão-ouro quando a confirmação histológica é necessária.
O tratamento fundamental da NTIA medicamentosa é suspender imediatamente o agente causal. Corticoides são frequentemente utilizados quando há lesão renal relevante ou recuperação insuficiente após retirada do agente, mas a evidência é predominantemente observacional e não existe um regime universalmente estabelecido.
Na doença tubulointersticial crônica, a urina frequentemente apresenta proteinúria menor que nas glomerulopatias, alterações de concentração urinária, poliúria/noctúria e distúrbios eletrolíticos ou ácido-básicos. Exposições crônicas a lítio, analgésicos e outras toxinas, doenças autoimunes, obstrução e condições hereditárias entram no diagnóstico diferencial.
Os túbulos também podem manifestar defeitos funcionais específicos. A acidose tubular renal corresponde a acidose metabólica hiperclorêmica com ânion gap normal decorrente de defeitos na acidificação renal ou manejo do bicarbonato. Os tipos clássicos mais cobrados são distal tipo 1, proximal tipo 2 e tipo 4 associada a hipoaldosteronismo/resistência à aldosterona.
Na acidose tubular renal distal tipo 1, há incapacidade de acidificar adequadamente a urina, hipocalemia e predisposição a nefrolitíase/nefrocalcinose. Na proximal tipo 2 há perda renal de bicarbonato, frequentemente associada à síndrome de Fanconi. Na tipo 4, a característica-chave é hipercalemia por deficiência ou resistência à aldosterona.
Mensagem de prova: NTIA medicamentosa = suspenda o fármaco; tríade clássica é incomum; eosinofilúria é fraca; biópsia é padrão-ouro quando necessária. Acidose metabólica com ânion gap normal + K baixo → pense tipos 1/2; K alto → pense tipo 4.
Objetivos de aprendizagem
01
Diferenciar doenças tubulointersticiais agudas e crônicas.
02
Reconhecer medicamentos e doenças sistêmicas associados à nefrite tubulointersticial aguda.
03
Identificar manifestações clínicas e urinárias típicas da nefrite tubulointersticial aguda.
04
Reconhecer as limitações diagnósticas da eosinofilia e eosinofilúria.
05
Conhecer o papel da biópsia renal.
06
Organizar o tratamento da nefrite tubulointersticial medicamentosa.
07
Reconhecer padrões de doença tubulointersticial crônica.
08
Diferenciar acidose tubular renal distal, proximal e tipo 4.
09
Relacionar síndrome de Fanconi ao defeito tubular proximal.
10
Reconhecer nefrolitíase e nefrocalcinose como pistas de acidose tubular renal distal.
11
Interpretar o potássio como ferramenta de diferenciação das acidoses tubulares renais.
12
Reconhecer situações que exigem avaliação nefrológica e terapia renal substitutiva.
Visão rápida
Definição
Grupo heterogêneo de doenças que acometem predominantemente túbulos e interstício renal, causando lesão renal aguda ou doença renal crônica e defeitos tubulares específicos.
Como reconhecer
NTIA: creatinina em elevação + piúria/hematúria/proteinúria discreta após exposição medicamentosa; doença crônica: poliúria, noctúria, defeito de concentração e perda progressiva da função.
Conduta principal
Retirar nefrotóxico/agente causal, tratar doença de base, corrigir distúrbios hidroeletrolíticos e considerar corticoide na NTIA selecionada.
Pérola de prova
Eosinofilúria não é teste confiável para NTIA; na acidose tubular renal, hipercalemia aponta fortemente para tipo 4.
Introdução
O compartimento tubulointersticial corresponde à maior parte do parênquima renal e desempenha funções essenciais de reabsorção, secreção, concentração urinária e equilíbrio ácido-básico.
Lesões predominantemente tubulares e intersticiais produzem um padrão clínico diferente das glomerulopatias: proteinúria costuma ser menor, o sedimento pode ser pouco ativo e distúrbios de concentração, eletrólitos e ácido-base podem ser proeminentes.
Para provas, os temas centrais são nefrite tubulointersticial aguda medicamentosa, nefropatias tubulointersticiais crônicas, síndrome de Fanconi e acidose tubular renal.
Conceitos fundamentais
Nefrite tubulointersticial aguda
Inflamação aguda do interstício e túbulos renais.
É causa de lesão renal aguda ou doença renal aguda.
Medicamentos são a principal causa.
A inflamação persistente pode evoluir rapidamente para fibrose e perda permanente de função.
Nefropatia tubulointersticial crônica
Caracteriza-se por fibrose intersticial e atrofia tubular progressivas.
Pode decorrer de exposição crônica a drogas/toxinas, doenças metabólicas, obstrução, refluxo, doenças autoimunes e causas hereditárias.
A capacidade de concentração urinária frequentemente se deteriora antes de reduções muito avançadas da filtração glomerular.
Padrão tubular
Proteinúria geralmente subnefrótica e frequentemente discreta.
Poliúria e noctúria por defeito de concentração.
Perdas urinárias de eletrólitos ou solutos.
Acidose metabólica em defeitos de acidificação.
Etiologia e fatores de risco
NTIA induzida por medicamentos
Antibióticos: betalactâmicos, sulfonamidas, rifampicina, fluoroquinolonas e outros.
Inibidores da bomba de prótons: causa importante, podendo ter apresentação insidiosa.
Anti-inflamatórios não esteroides: podem causar NTIA e, em alguns casos, proteinúria mais intensa associada a lesão glomerular.
Diuréticos e diversos outros medicamentos podem estar implicados.
Inibidores de checkpoint imunológico: causa emergente e relevante de NTIA.
Doenças sistêmicas
Síndrome de Sjögren.
Sarcoidose.
Doença relacionada à IgG4.
Lúpus e outras doenças autoimunes.
Síndrome TINU: nefrite tubulointersticial associada a uveíte.
Infecções
Infecções bacterianas, virais e outras podem desencadear inflamação tubulointersticial.
O contexto epidemiológico e imunológico orienta a investigação.
Doença crônica
Lítio.
Uso crônico de analgésicos/anti-inflamatórios.
Obstrução urinária crônica.
Refluxo vesicoureteral e pielonefrite crônica.
Distúrbios metabólicos como hipercalcemia e hipocalemia crônicas.
Doenças hereditárias tubulointersticiais.
Quadro clínico
NTIA
Elevação subaguda da creatinina após exposição causal.
Pode ser oligossintomática.
Febre, rash e artralgia podem ocorrer, mas não são obrigatórios.
Tríade febre + rash + eosinofilia é incomum.
Poliúria pode ocorrer por disfunção tubular.
Urina
Piúria, frequentemente estéril.
Hematúria microscópica.
Cilindros leucocitários podem ocorrer.
Proteinúria geralmente leve a moderada.
Proteinúria nefrótica é incomum, mas pode ocorrer particularmente em contextos associados a anti-inflamatórios não esteroides.
Doença tubulointersticial crônica
Poliúria e noctúria.
Hipostenúria/defeito de concentração.
Hipertensão pode surgir com progressão da doença renal.
Anemia e manifestações urêmicas aparecem em estágios avançados.
Distúrbios de potássio, bicarbonato, fósforo, glicose e ácido úrico variam conforme o segmento tubular acometido.
Diagnóstico
Suspeita de NTIA
Reconhecer lesão renal aguda/subaguda.
Revisar detalhadamente todos os medicamentos, inclusive os iniciados semanas ou meses antes.
Pesquisar infecção e doença autoimune.
Realizar urinálise e sedimento urinário.
Quantificar proteinúria quando relevante.
Excluir causas pré-renais, obstrutivas e outras causas intrínsecas de lesão renal.
Eosinófilos
Eosinofilia periférica pode apoiar a hipótese, mas possui baixa sensibilidade.
Eosinofilúria tem baixo desempenho diagnóstico.
Ausência de eosinófilos urinários não exclui NTIA.
Presença de eosinófilos urinários também ocorre em outras doenças.
Imagem
Ultrassonografia renal é útil principalmente para excluir obstrução e avaliar anatomia.
Aumento renal pode ocorrer na NTIA, mas é inespecífico.
Biópsia renal
Padrão-ouro para confirmação diagnóstica quando necessária.
Mostra infiltrado inflamatório intersticial, edema e tubulite em graus variáveis.
Eosinófilos podem estar presentes, mas não são obrigatórios.
Fibrose intersticial e atrofia tubular têm valor prognóstico.
É especialmente considerada quando o diagnóstico é incerto, a função renal não melhora após retirada do agente ou antes de imunossupressão em cenários selecionados.
Classificações e estratificação
Acidose tubular renal tipo 1 — distal
Defeito de secreção distal de H+.
Acidose metabólica hiperclorêmica com ânion gap normal.
Hipocalemia.
Urina inadequadamente alcalina durante acidose sistêmica, classicamente pH >5,5.
Hipocitratúria.
Nefrolitíase e nefrocalcinose são características clássicas.
Pode associar-se a síndrome de Sjögren e outras doenças autoimunes.
Acidose tubular renal tipo 2 — proximal
Defeito de reabsorção proximal de bicarbonato.
Acidose metabólica hiperclorêmica com ânion gap normal.
Hipocalemia.
Quando o bicarbonato plasmático cai abaixo do novo limiar de reabsorção, o rim distal ainda consegue acidificar a urina.
Pode fazer parte da síndrome de Fanconi.
Acidose tubular renal tipo 4
Relacionada à deficiência de aldosterona ou resistência à sua ação.
Redução da excreção de potássio e amônio.
Hipercalemia é a principal pista.
Acidose metabólica hiperclorêmica geralmente leve a moderada.
Comum em nefropatia diabética e com fármacos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Síndrome de Fanconi
Disfunção generalizada do túbulo proximal.
Perda urinária de bicarbonato, fosfato, glicose, aminoácidos e ácido úrico.
Pode causar acidose tubular proximal, hipofosfatemia e osteomalácia/raquitismo.
Glicosúria com glicemia normal é pista importante.
Tratamento
NTIA medicamentosa
Suspender imediatamente o fármaco suspeito.
Evitar reexposição ao agente causal quando a relação é provável.
Corrigir volume, eletrólitos e acidose conforme necessidade.
Evitar nefrotóxicos adicionais.
Ajustar doses de medicamentos à função renal.
Corticoides
São frequentemente considerados em NTIA com lesão renal relevante e recuperação inadequada após retirada do agente.
Estudos observacionais sugerem maior benefício quando iniciados precocemente em casos apropriados.
A evidência permanece heterogênea e não define um esquema universal.
Idealmente discutir com nefrologia e considerar confirmação histológica quando o diagnóstico é incerto.
Doença crônica
Remover exposição causal quando possível.
Tratar obstrução, doença autoimune, distúrbio metabólico ou outra causa específica.
Controle de pressão arterial e medidas gerais de doença renal crônica.
Evitar nefrotóxicos e monitorar progressão.
Acidose tubular renal
Reposição alcalina é a base do tratamento nos tipos 1 e 2.
Corrigir hipocalemia e outros déficits associados.
Na tipo 4, tratar a causa da hipercalemia/hipoaldosteronismo e revisar medicamentos.
Síndrome de Fanconi exige reposição individualizada de bicarbonato, fósforo, potássio e vitamina D conforme perdas.
Conduta na urgência e emergência
Lesão renal aguda com suspeita de NTIA
Suspender imediatamente medicamentos potencialmente causais não essenciais.
Avaliar estado volêmico e hemodinâmica.
Dosar creatinina, ureia, eletrólitos e bicarbonato.
Realizar urinálise e sedimento.
Excluir obstrução urinária quando pertinente.
Pesquisar hipercalemia, acidose grave, sobrecarga volêmica e sintomas urêmicos.
Solicitar avaliação nefrológica se lesão grave, diagnóstico incerto ou ausência de recuperação.
Indicações clássicas de terapia renal substitutiva
Hipercalemia grave/refratária.
Acidose metabólica grave refratária.
Sobrecarga volêmica com edema pulmonar refratário.
Complicações urêmicas, como encefalopatia ou pericardite.
Outras situações devem ser individualizadas; creatinina isolada não define diálise.
Acidose tubular renal grave
Avaliar potássio antes e durante correção.
Hipocalemia pode piorar durante terapia alcalina, especialmente em defeitos proximais.
Hipercalemia importante na tipo 4 requer manejo imediato conforme gravidade e alterações eletrocardiográficas.
Doses e prescrições
Corticoide na NTIA — quando selecionado
Regimes publicados variam e não existe dose universal estabelecida por ensaios robustos.
Prednisona/prednisolona 0,5–1 mg/kg/dia é faixa frequentemente utilizada em estudos e revisões contemporâneas.
Alguns centros utilizam pulsoterapia inicial em casos graves, seguida de corticosteroide oral.
Duração e desmame dependem de resposta, histologia e protocolo especializado.
Alcalinização na acidose tubular renal
Bicarbonato de sódio ou citrato podem ser utilizados.
Acidose tubular distal geralmente necessita menor quantidade de álcali que a proximal.
Na acidose tubular proximal, perdas urinárias persistentes podem exigir doses altas de álcali.
Dose deve ser titulada pelo bicarbonato sérico, potássio e tolerabilidade.
Tipo 4
Suspender ou reduzir agentes que contribuem para hipercalemia quando possível.
Diuréticos, bicarbonato e estratégias específicas para hipercalemia podem ser utilizados conforme estado volêmico e função renal.
Fludrocortisona pode ser considerada em hipoaldosteronismo selecionado, ponderando hipertensão e retenção de sódio.
Algoritmos e fluxogramas
Creatinina subindo após medicamento novo
Confirmar lesão renal aguda.
Revisar antibióticos, inibidores da bomba de prótons, anti-inflamatórios, imunoterapia e outros fármacos.
Suspender agentes suspeitos quando possível.
Urinálise: procurar piúria, hematúria e proteinúria.
Não usar eosinofilúria para excluir NTIA.
Excluir hipovolemia, obstrução e outras causas renais.
Se recuperação ocorre → monitorar.
Se diagnóstico incerto ou função não melhora → nefrologia e considerar biópsia.
Considerar corticoide em caso apropriado.
Acidose metabólica com ânion gap normal
Confirmar acidose metabólica hiperclorêmica.
Excluir perdas gastrointestinais de bicarbonato.
Avaliar potássio.
K baixo → considerar acidose tubular renal tipo 1 ou 2.
K alto → considerar acidose tubular renal tipo 4.
K baixo + pH urinário persistentemente >5,5 durante acidose + cálculos → favorece tipo 1.
K baixo + Fanconi/glicosúria normoglicêmica → favorece tipo 2.
K alto + diabetes/hipoaldosteronismo/fármacos → favorece tipo 4.
Síndrome de Fanconi
Identificar glicosúria com glicemia normal e/ou hipofosfatemia.
Pesquisar bicarbonatúria/acidose proximal.
Avaliar perdas de ácido úrico, aminoácidos e proteínas de baixo peso molecular quando disponíveis.
Pesquisar fármacos, toxinas, gamopatias e causas hereditárias.
Retirar causa e repor déficits.
Imagens e achados
Histologia da NTIA
Edema intersticial.
Infiltrado predominantemente mononuclear.
Tubulite.
Eosinófilos podem aparecer em formas medicamentosas, mas não são obrigatórios.
Fibrose e atrofia tubular sugerem cronicidade e pior prognóstico.
Nefropatia tubulointersticial crônica
Atrofia tubular.
Fibrose intersticial.
Infiltrado inflamatório crônico variável.
Glomérulos podem estar relativamente preservados nas fases iniciais.
Imagem na acidose tubular distal
Nefrocalcinose medular pode estar presente.
Nefrolitíase recorrente é pista clínica importante.
O que mais cai
Medicamentos são a principal causa de NTIA.
Antibióticos, IBP, AINEs e checkpoint inhibitors são causas importantes.
Tríade febre + rash + eosinofilia é incomum.
Piúria estéril é achado clássico, mas não obrigatório.
Eosinofilúria não confirma nem exclui NTIA.
Biópsia renal é padrão-ouro quando confirmação é necessária.
Primeira conduta na NTIA medicamentosa = suspender o agente.
Corticoide pode ser considerado se recuperação for inadequada, mas evidência não define regime universal.
Proteinúria nas doenças tubulointersticiais costuma ser menor que nas glomerulares.
Arthur MedVerse