Resumo HARDAtualizado em 01 de ago. de 2026
Fisiopatologia, investigação diagnóstica e tratamento das deficiências de vitamina B12 e folato
Arthur MedVerseA anemia megaloblástica
Como consequência, ocorre eritropoiese ineficaz, com destruição intramedular de grande parte dos eritroblastos antes de atingirem a circulação. Todas as linhagens hematopoéticas podem ser acometidas, justificando leucopenia e trombocitopenia em casos avançados. Tecidos de alta renovação, como a mucosa gastrointestinal, também podem ser afetados.
Embora compartilhem o mesmo mecanismo hematológico, as deficiências de vitamina B12 e folato apresentam diferenças clínicas fundamentais. A deficiência de vitamina B12 pode causar manifestações neurológicas potencialmente irreversíveis, enquanto a deficiência isolada de folato não causa neuropatia típica.
O hemograma costuma demonstrar VCM elevado, frequentemente acima de 100 fL, com reticulócitos baixos ou inadequadamente normais. O esfregaço periférico pode evidenciar macrócitos ovais, anisopoquilocitose e neutrófilos hipersegmentados. A destruição intramedular explica LDH elevada, aumento de bilirrubina indireta e eventual redução da haptoglobina.
O diagnóstico exige integração entre história clínica, hemograma, esfregaço, vitamina B12 e folato. Nos casos limítrofes, o ácido metilmalônico e a homocisteína auxiliam: o ácido metilmalônico se eleva na deficiência de vitamina B12, enquanto a homocisteína pode se elevar tanto na deficiência de vitamina B12 quanto na de folato.
O tratamento consiste na reposição da vitamina deficiente e na correção da causa. Um princípio essencial é não administrar folato isoladamente quando a deficiência de vitamina B12 ainda não foi excluída, pois a anemia pode melhorar enquanto a lesão neurológica continua progredindo.
Compreender os mecanismos fisiopatológicos da anemia megaloblástica.
Explicar o papel da vitamina B12 e do folato na síntese de DNA.
Diferenciar anemia megaloblástica de outras causas de macrocitose.
Reconhecer fatores de risco para deficiência de vitamina B12 e folato.
Identificar manifestações hematológicas, gastrointestinais e neurológicas.
Interpretar hemograma, reticulócitos, esfregaço periférico e exames bioquímicos.
Diferenciar deficiência de vitamina B12 da deficiência de folato.
Diagnosticar anemia perniciosa e compreender sua fisiopatologia autoimune.
Conhecer as indicações de homocisteína e ácido metilmalônico.
Elaborar investigação etiológica racional da macrocitose.
Instituir tratamento adequado conforme a causa.
Reconhecer situações em que a reposição parenteral de vitamina B12 é preferível.
Evitar a administração isolada de folato diante de deficiência de vitamina B12 não excluída.
Resolver questões de residência envolvendo fisiopatologia, exames e conduta.
Definição
Anemia macrocítica por defeito da síntese de DNA, geralmente decorrente de deficiência de vitamina B12, folato ou ambas, com assincronia núcleo-citoplasmática e eritropoiese ineficaz.
Como reconhecer
VCM elevado, reticulócitos baixos ou inadequadamente normais, macrócitos ovais, neutrófilos hipersegmentados, LDH e bilirrubina indireta elevadas; manifestações neurológicas favorecem deficiência de vitamina B12.
Conduta principal
Dosar vitamina B12 e folato, usar homocisteína e ácido metilmalônico quando os resultados forem limítrofes, investigar a causa e repor a vitamina deficiente; diante de suspeita de B12, tratar antes ou junto do folato.
Pérola de prova
Ácido metilmalônico elevado aponta para deficiência de vitamina B12; homocisteína pode aumentar nas duas deficiências. Nunca administrar folato isoladamente antes de excluir ou tratar deficiência de vitamina B12.
A anemia megaloblástica representa o principal grupo das anemias macrocíticas por defeito da síntese de DNA. Diferentemente das anemias por perda sanguínea, hemólise periférica ou deficiência de ferro, seu mecanismo central é a incapacidade das células hematopoéticas de completar adequadamente a replicação do material genético.
A divisão celular depende da síntese contínua de nucleotídeos, especialmente timidilato. A vitamina B12 e o folato participam de vias metabólicas relacionadas à transferência de unidades de carbono necessárias à produção desses nucleotídeos. Quando uma dessas vitaminas está deficiente, a replicação do DNA torna-se lenta e incompleta, enquanto a síntese de RNA e proteínas permanece relativamente preservada. Surge, assim, a clássica assincronia núcleo-citoplasmática.
Na medula óssea, os eritroblastos tornam-se volumosos, com cromatina imatura, enquanto o citoplasma continua amadurecendo. Muitas dessas células sofrem apoptose antes de alcançar a circulação, fenômeno denominado eritropoiese ineficaz. A medula pode estar hiperplásica, embora a produção periférica de hemácias seja insuficiente.
Além do comprometimento hematológico, tecidos de alta renovação podem apresentar glossite, alterações gastrointestinais e perda ponderal. Na deficiência de vitamina B12, soma-se o comprometimento neurológico, que pode incluir neuropatia periférica, ataxia, perda de propriocepção, alterações cognitivas e degeneração combinada subaguda da medula.
Nas provas de residência, o tema costuma envolver diferenciação entre deficiência de vitamina B12 e folato, interpretação do hemograma e do esfregaço, investigação da anemia perniciosa e escolha correta do tratamento.
O defeito primário da anemia megaloblástica não está na produção de hemoglobina, mas na duplicação do DNA. A deficiência de vitamina B12 ou folato reduz a disponibilidade de unidades de carbono necessárias à síntese de timidilato, comprometendo a progressão do ciclo celular.
O folato é absorvido predominantemente no jejuno proximal e convertido em derivados do tetrahidrofolato. Esses compostos participam da transferência de unidades de carbono, incluindo a reação que converte dUMP em dTMP, indispensável para a síntese de DNA.
A vitamina B12 participa de duas reações fundamentais: a conversão de homocisteína em metionina, catalisada pela metionina sintase, e a conversão de metilmalonil-CoA em succinil-CoA, catalisada pela metilmalonil-CoA mutase.
Na deficiência de vitamina B12, o folato fica funcionalmente retido na forma de metiltetrahidrofolato, fenômeno conhecido como aprisionamento do folato. Isso reduz a disponibilidade de folato para a síntese de DNA, mesmo quando o folato corporal não está verdadeiramente reduzido.
A deficiência de vitamina B12 provoca acúmulo de ácido metilmalônico e alterações no metabolismo da mielina. Essas alterações estão associadas às manifestações neurológicas da deficiência de cobalamina.
Os precursores eritroides aumentam de tamanho, mas não completam adequadamente as divisões celulares. Muitos sofrem apoptose intramedular. Isso explica reticulócitos inadequadamente baixos, LDH muito elevada, aumento de bilirrubina indireta e, em alguns casos, redução da haptoglobina.
O citoplasma amadurece relativamente bem, enquanto o núcleo permanece imaturo. Essa alteração produz megaloblastos na medula, macrócitos ovais no sangue periférico e alterações nucleares em outras linhagens, como neutrófilos hipersegmentados.
É incomum em dietas onívoras porque os estoques hepáticos podem durar anos. Pode ocorrer em veganismo sem suplementação, desnutrição grave e idosos com ingestão muito reduzida.
É uma doença autoimune associada à gastrite atrófica do corpo e fundo gástricos, destruição de células parietais e perda do fator intrínseco. Anticorpos contra o fator intrínseco apresentam alta especificidade. Anticorpos contra células parietais são mais sensíveis, porém menos específicos.
Pode coexistir com tireoidite autoimune, doença de Graves, diabetes tipo 1, vitiligo e doença de Addison.
Gastrectomia total ou parcial.
Cirurgia bariátrica.
Doença de Crohn no íleo terminal.
Ressecção ileal.
Enterite actínica.
Supercrescimento bacteriano.
Insuficiência pancreática.
Infestação por Diphyllobothrium latum.
Metformina.
Inibidores da bomba de prótons.
Antagonistas H2.
Óxido nitroso, que pode inativar funcionalmente a vitamina B12.
Pode ocorrer em alcoolismo, desnutrição, dietas muito restritivas e idosos frágeis.
Gestação e lactação.
Hemólise crônica.
Neoplasias.
Psoríase extensa.
Estados de alta renovação celular.
Doença celíaca.
Doença inflamatória intestinal.
Síndrome do intestino curto.
Metotrexato.
Trimetoprim.
Pirimetamina.
Sulfassalazina.
Fenitoína.
Fenobarbital e primidona.
Fadiga e fraqueza.
Dispneia aos esforços.
Palpitações e intolerância ao exercício.
Tontura e cefaleia.
Angina ou descompensação cardíaca em pacientes vulneráveis.
Glossite atrófica, com língua lisa e avermelhada.
Queilite angular.
Anorexia.
Diarreia.
Perda ponderal.
Além da anemia, casos avançados podem apresentar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia. A apresentação pode simular síndrome mielodisplásica ou doença medular infiltrativa.
Parestesias em mãos e pés.
Perda da sensibilidade vibratória.
Perda da propriocepção.
Ataxia de marcha e Romberg positivo.
Fraqueza, espasticidade e hiperreflexia.
Neuropatia periférica.
Alterações cognitivas, depressão e demência.
Degeneração combinada subaguda da medula espinhal.
As manifestações neurológicas podem ocorrer mesmo sem anemia ou macrocitose importantes. Quanto maior a duração dos sintomas, menor a probabilidade de recuperação completa.
Anemia macrocítica, geralmente com VCM acima de 100 fL.
RDW frequentemente elevado.
Reticulócitos baixos ou inadequadamente normais.
Leucopenia e trombocitopenia nos casos avançados.
O VCM pode estar normal quando coexistem deficiência de ferro, talassemia ou outra condição microcítica. Portanto, VCM normal não exclui megaloblastose.
Macrócitos ovais.
Anisopoquilocitose.
Neutrófilos hipersegmentados.
Possíveis corpúsculos de Howell-Jolly.
A hipersegmentação neutrofílica é tradicionalmente definida pela presença de neutrófilos com seis ou mais lobos ou aumento da proporção de células com cinco lobos.
LDH elevada, por vezes de forma acentuada.
Bilirrubina indireta elevada.
Haptoglobina normal-baixa ou reduzida.
Reticulocitopenia relativa apesar da anemia.
Valores francamente baixos apoiam o diagnóstico. Resultados limítrofes exigem correlação clínica e, quando possível, marcadores metabólicos.
Pode estar elevada nas deficiências de vitamina B12 e de folato. É sensível, porém não específica.
Eleva-se na deficiência de vitamina B12 e permanece normal na deficiência isolada de folato. Pode aumentar na insuficiência renal, o que limita sua especificidade nesse contexto.
Anticorpo anti-fator intrínseco.
Anticorpo anticélula parietal.
História de gastrectomia ou cirurgia bariátrica.
Investigação de doença ileal.
Revisão de metformina, supressores de ácido e exposição ao óxido nitroso.
Endoscopia digestiva alta quando indicada para avaliação de gastrite atrófica autoimune.
Alcoolismo.
Hepatopatia.
Hipotireoidismo.
Reticulocitose.
Síndrome mielodisplásica.
Hidroxiureia, zidovudina e outros fármacos.
Aplasia medular.
Deficiência de vitamina B12: pode causar alterações hematológicas e neurológicas.
Deficiência de folato: produz megaloblastose sem a neuropatia típica da deficiência de vitamina B12.
Deficiência combinada: pode ocorrer em desnutrição, alcoolismo ou síndromes disabsortivas.
Baixa ingestão: veganismo sem suplementação, desnutrição, alcoolismo.
Má absorção: anemia perniciosa, gastrectomia, bariátrica, doença ileal ou celíaca.
Aumento da demanda: gestação, lactação, hemólise crônica e neoplasias.
Interferência medicamentosa: metotrexato, trimetoprim, anticonvulsivantes, metformina e supressores de ácido.
Macrocitose isolada.
Anemia megaloblástica clássica.
Pancitopenia grave.
Apresentação neurológica sem anemia evidente.
Pseudomicroangiopatia, com hemólise intramedular intensa, trombocitopenia e esquizócitos ocasionais.
O tratamento possui dois objetivos: corrigir a deficiência e tratar sua causa. Quando a suspeita clínica é elevada, especialmente diante de manifestações neurológicas, a reposição de vitamina B12 não deve ser atrasada por exames complementares.
A reposição pode ser parenteral ou oral em alta dose. A via parenteral é preferida quando há manifestações neurológicas, anemia grave, má absorção importante, anemia perniciosa, gastrectomia, cirurgia bariátrica ou dúvida sobre adesão.
A reposição oral em dose alta pode funcionar mesmo sem fator intrínseco, porque pequena fração é absorvida por difusão passiva. A escolha depende da etiologia, gravidade, disponibilidade da formulação e acompanhamento.
O folato deve ser reposto após excluir ou tratar simultaneamente deficiência de vitamina B12. Também é necessário corrigir alcoolismo, dieta inadequada, má absorção, hemólise crônica ou medicamentos envolvidos.
Reposição permanente na anemia perniciosa ou perda irreversível da absorção.
Acompanhamento nutricional após cirurgia bariátrica.
Tratamento de doença celíaca ou doença inflamatória intestinal.
Revisão de medicamentos.
Correção de deficiências associadas, especialmente ferro.
Melhora subjetiva inicial em poucos dias.
Aumento dos reticulócitos geralmente dentro da primeira semana.
Elevação progressiva da hemoglobina nas semanas seguintes.
Normalização hematológica em aproximadamente um a dois meses, conforme gravidade e comorbidades.
Recuperação neurológica lenta e potencialmente incompleta.
A ausência de resposta deve levantar suspeita de diagnóstico incorreto, deficiência de ferro associada, doença medular, infecção, insuficiência renal, baixa adesão ou reposição inadequada.
A maioria dos casos é tratada ambulatorialmente, mas anemia grave, descompensação cardiovascular, pancitopenia importante ou déficit neurológico progressivo podem exigir internação.
Estabilidade hemodinâmica e sinais de hipóxia tecidual.
Dor torácica, síncope, insuficiência cardíaca e dispneia em repouso.
Exame neurológico dirigido.
Pesquisa de sangramento ou hemólise associada.
História de cirurgia gastrointestinal, dieta, medicamentos e autoimunidade.
Hemograma completo e reticulócitos.
Esfregaço periférico.
LDH, bilirrubinas e haptoglobina.
Vitamina B12 e folato antes da primeira dose, quando isso não atrasar o tratamento.
Função renal e eletrólitos.
Diante de forte suspeita de deficiência de vitamina B12 com manifestações neurológicas, iniciar reposição parenteral imediatamente. Quando a distinção entre deficiência de vitamina B12 e folato não está clara, repor vitamina B12 antes ou concomitantemente ao folato.
A transfusão não é rotineira. Pode ser necessária em anemia grave sintomática, instabilidade hemodinâmica, angina, insuficiência cardíaca, hipóxia importante ou outra indicação clínica. A decisão deve considerar sintomas, velocidade de instalação, comorbidades e risco de sobrecarga circulatória.
Instabilidade hemodinâmica.
Anemia grave com sintomas importantes.
Insuficiência cardíaca ou isquemia miocárdica.
Pancitopenia grave.
Déficit neurológico progressivo.
Dúvida diagnóstica com leucemia, síndrome mielodisplásica ou aplasia medular.
Os esquemas variam conforme a formulação disponível, o país e a presença de manifestações neurológicas. Um esquema frequentemente utilizado com cianocobalamina é:
Fase inicial: 1.000 mcg por via intramuscular diariamente ou em dias alternados por aproximadamente uma semana.
Consolidação: 1.000 mcg por via intramuscular semanalmente por cerca de quatro semanas.
Manutenção: 1.000 mcg por via intramuscular mensalmente.
Na anemia perniciosa ou em defeito irreversível de absorção, a manutenção é prolongada ou vitalícia.
1.000 a 2.000 mcg por via oral ao dia, em pacientes selecionados, com boa adesão e acompanhamento laboratorial.
1 a 5 mg por via oral uma vez ao dia, geralmente por cerca de quatro meses ou até correção da deficiência e da causa.
Risco habitual: 400 mcg de ácido fólico por dia no período periconcepcional.
Alto risco: 4 a 5 mg por dia, conforme protocolo obstétrico local.
Confirmar macrocitose e revisar o esfregaço periférico.
Solicitar reticulócitos.
Se reticulócitos elevados, considerar hemólise, hemorragia ou recuperação medular.
Se reticulócitos baixos, avaliar vitamina B12, folato, função hepática, TSH, álcool e medicamentos.
Macrócitos ovais e neutrófilos hipersegmentados favorecem megaloblastose.
Se vitamina B12 ou folato estiverem limítrofes, considerar homocisteína e ácido metilmalônico.
Se investigação nutricional/metabólica for negativa, considerar síndrome mielodisplásica e outras doenças medulares.
Confirmar padrão megaloblástico.
Dosar vitamina B12 e folato.
Ácido metilmalônico elevado sugere deficiência de vitamina B12.
Homocisteína elevada com ácido metilmalônico normal favorece deficiência de folato.
Manifestações neurológicas favorecem fortemente deficiência de vitamina B12.
Revisar dieta e suplementação.
Pesquisar cirurgia bariátrica, gastrectomia ou doença ileal.
Revisar metformina, supressores de ácido e exposição ao óxido nitroso.
Solicitar anticorpo anti-fator intrínseco quando houver suspeita de anemia perniciosa.
Considerar endoscopia e avaliação gastroenterológica conforme o contexto.
Suspeitar de deficiência de vitamina B12 diante de parestesias, perda vibratória, ataxia ou alterações cognitivas.
Colher exames sem atrasar o tratamento.
Iniciar reposição parenteral quando a suspeita for elevada.
Não administrar folato isoladamente.
Acompanhar resposta hematológica e neurológica.
Apenas a deficiência de vitamina B12 causa a neuropatia típica.
O ácido metilmalônico aumenta na deficiência de vitamina B12.
A homocisteína pode aumentar nas duas deficiências.
São um achado clássico da megaloblastose e podem surgir antes da anemia grave.
É uma doença autoimune associada à gastrite atrófica, perda do fator intrínseco e anticorpos anti-fator intrínseco.
Favorece deficiência de vitamina B12, e não deficiência isolada de folato.
Explica LDH muito elevada, bilirrubina indireta elevada e reticulócitos inadequadamente baixos apesar da medula hiperplásica.
Não administrar folato isoladamente antes de excluir ou tratar deficiência de vitamina B12.
É fator de risco importante para deficiência de vitamina B12 e exige acompanhamento prolongado.
Os estoques de vitamina B12 duram anos; os de folato, poucos meses. Por isso, a deficiência de folato pode surgir mais rapidamente.
Deficiência de ferro associada ou outra causa de microcitose pode normalizar artificialmente o VCM.
Alcoolismo, hepatopatia, hipotireoidismo, reticulocitose, síndrome mielodisplásica e medicamentos também podem elevar o VCM.
Macrócitos ovais e neutrófilos hipersegmentados orientam fortemente o diagnóstico.
Na megaloblastose, a LDH pode aumentar intensamente por destruição intramedular.
Pode melhorar o hemograma sem impedir a progressão da lesão neurológica da deficiência de vitamina B12.
A deficiência de vitamina B12 pode causar neuropatia antes de alterações hematológicas evidentes.
Resultados limítrofes exigem correlação clínica e, quando disponíveis, ácido metilmalônico e homocisteína.
Reposição isolada não resolve anemia perniciosa, doença ileal, má absorção, alcoolismo ou efeito medicamentoso.
Pacientes com anemia perniciosa ou perda irreversível da absorção necessitam manutenção prolongada ou vitalícia.
A recuperação hematológica pode revelar deficiência de ferro previamente mascarada pela eritropoiese ineficaz.
A anemia megaloblástica decorre de defeito na síntese de DNA.
As principais causas são deficiência de vitamina B12 e folato.
A assincronia núcleo-citoplasmática é a alteração morfológica central.
A medula pode estar hiperplásica, mas a eritropoiese é ineficaz.
Macrócitos ovais e neutrófilos hipersegmentados são achados clássicos.
LDH e bilirrubina indireta podem aumentar pela destruição intramedular.
Reticulócitos ficam baixos ou inadequadamente normais.
Apenas a deficiência de vitamina B12 produz a neuropatia típica.
Homocisteína pode aumentar em ambas as deficiências.
Ácido metilmalônico aumenta na deficiência de vitamina B12.
Anemia perniciosa é causa importante de deficiência de vitamina B12 em adultos.
Alcoolismo, baixa ingestão, aumento de demanda e fármacos são causas frequentes de deficiência de folato.
VCM normal não exclui megaloblastose quando há deficiência de ferro associada.
A resposta reticulocitária costuma ocorrer na primeira semana.
Não administrar folato isoladamente antes de excluir ou tratar deficiência de vitamina B12.
Defeitos irreversíveis de absorção exigem reposição prolongada ou vitalícia.
British Committee for Standards in Haematology.
Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders.
British Journal of Haematology, 2014.
Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, et al..
Vitamin B12 Deficiency.
Nature Reviews Disease Primers, 2017.
National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements.
Vitamin B12 Fact Sheet for Health Professionals.
NIH.
National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements.
Folate Fact Sheet for Health Professionals.
NIH.
Hoffbrand AV, Steensma DP.
Essential Haematology.
Wiley-Blackwell.
Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al..
Williams Hematology.
McGraw-Hill.
Loscalzo J, Fauci AS, Kasper DL, et al..
Harrison's Principles of Internal Medicine.
McGraw-Hill.
Concluir leitura
Marque quando terminar este resumo. A conclusão é explícita — não acontece automaticamente.
Continue sua jornada neste assunto.
Abordagem introdutória, classificação e raciocínio diagnóstico
Metabolismo do ferro, diagnóstico, investigação etiológica e tratamento
Fisiopatologia, diagnóstico diferencial e tratamento da anemia da inflamação
Fisiopatologia, diagnóstico diferencial e abordagem terapêutica
Genética, fisiopatologia, diagnóstico diferencial da microcitose e tratamento
