Diagnóstico clínico-imunológico, critérios EULAR/ACR, tratamento moderno e nefrite lúpica
Arthur MedVerse
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Neste artigo
Resumo executivo
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune crônica, multissistêmica e heterogênea, marcada por perda de autotolerância, produção de autoanticorpos e inflamação capaz de acometer pele, articulações, sangue, rins, sistema nervoso, pulmões, coração e vasos.
O diagnóstico é clínico-imunológico. O anticorpo antinuclear (ANA/FAN) possui elevada sensibilidade, mas baixa especificidade; portanto, um resultado positivo isolado não diagnostica LES. Anti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA) e anti-Sm possuem maior especificidade, enquanto hipocomplementemia pode acompanhar atividade.
Os critérios classificatórios European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 exigem
ANA positivo pelo menos uma vez como critério de entrada
. Após isso, critérios clínicos e imunológicos ponderados são somados; classificação exige pelo menos um critério clínico e pontuação total ≥10.
As manifestações mais cobradas incluem artrite inflamatória não erosiva, fotossensibilidade e lúpus cutâneo, úlceras orais, alopecia não cicatricial, citopenias, serosite e nefrite. O acometimento renal deve ser pesquisado mesmo em pacientes assintomáticos com creatinina normal por meio de urina, sedimento e quantificação de proteinúria.
A diretriz ACR 2025 estabelece a hidroxicloroquina como terapia padrão para praticamente todos os pacientes salvo contraindicação, com objetivo de dose média de longo prazo ≤5 mg/kg/dia de peso corporal real. O tratamento busca remissão ou baixa atividade e redução rápida da exposição a glicocorticoides.
Glicocorticoides devem ser usados na menor dose e pelo menor tempo possível. Em doença estável controlada que permanece em prednisona >5 mg/dia, a ACR 2025 recomenda fortemente reduzir para ≤5 mg/dia — idealmente zero — em até 6 meses, utilizando imunossupressores convencionais e/ou biológicos precocemente quando necessário.
Belimumabe e anifrolumabe ampliaram as opções para doença extrarrenal persistente, enquanto metotrexato, azatioprina e micofenolato permanecem opções importantes conforme órgão e fenótipo. Doença grave ou ameaçadora a órgão pode exigir pulsoterapia e terapia imunossupressora intensiva.
A nefrite lúpica (NL) é uma das manifestações prognosticamente mais importantes. Proteinúria, hematúria glomerular, cilindros e queda da função renal devem motivar investigação; biópsia renal orienta classificação e tratamento. Diretrizes ACR 2024 e Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2024 incorporam estratégias combinadas, incluindo micofenolato, ciclofosfamida, belimumabe e inibidores de calcineurina em pacientes selecionados.
Pacientes com LES também exigem prevenção de infecção, avaliação cardiovascular, saúde óssea, vacinação, fotoproteção, rastreamento de anticorpos antifosfolípides e planejamento reprodutivo.
Mensagem de prova: ANA/FAN é sensível, não específico; anti-Sm e anti-dsDNA são mais específicos; complemento baixo e anti-dsDNA podem acompanhar atividade; hidroxicloroquina é terapia de base; proteinúria ou sedimento ativo exigem pensar em nefrite lúpica.
Objetivos de aprendizagem
01
Reconhecer a apresentação multissistêmica do lúpus eritematoso sistêmico.
02
Interpretar adequadamente ANA/FAN, anti-dsDNA, anti-Sm e complemento.
03
Aplicar os princípios dos critérios classificatórios EULAR/ACR 2019.
04
Reconhecer manifestações mucocutâneas, articulares, hematológicas, renais, serosas e neuropsiquiátricas.
05
Identificar atividade, dano e manifestações ameaçadoras a órgão.
06
Organizar a investigação inicial e o seguimento laboratorial.
07
Conhecer o papel central da hidroxicloroquina e a estratégia poupadora de glicocorticoide.
08
Reconhecer indicações gerais de imunossupressores convencionais e biológicos.
09
Suspeitar, classificar e manejar os princípios da nefrite lúpica.
10
Reconhecer associações obstétricas e trombóticas dos anticorpos antifosfolípides.
Visão rápida
Definição
Doença autoimune sistêmica crônica e heterogênea, com autoanticorpos e inflamação multiorgânica.
Hidroxicloroquina salvo contraindicação, mínima exposição a glicocorticoides, imunossupressão orientada por órgão e vigilância sistemática de rim e comorbidades.
Pérola de prova
EULAR/ACR 2019: ANA positivo é critério de entrada; depois é necessário ≥10 pontos e ao menos um critério clínico.
Introdução
O LES é protótipo das doenças autoimunes sistêmicas. A expressão clínica varia desde manifestações cutâneo-articulares leves até nefrite proliferativa, citopenias graves, doença neuropsiquiátrica e acometimento cardiopulmonar ameaçador à vida.
A heterogeneidade exige raciocínio por atividade, órgão acometido e gravidade. O objetivo contemporâneo é tratar até remissão ou baixa atividade, prevenir dano irreversível e reduzir toxicidade cumulativa, principalmente de glicocorticoides.
Conceitos fundamentais
Fisiopatologia
Predisposição genética interage com fatores hormonais, epigenéticos, infecciosos e ambientais.
Há falha na depuração de material apoptótico e exposição persistente de autoantígenos nucleares.
Ativação de linfócitos B e T promove autoanticorpos e formação de imunocomplexos.
Ativação do complemento e vias de interferon tipo I participa da inflamação e dano tecidual.
Atividade versus dano
Atividade representa inflamação potencialmente reversível e orienta intensificação terapêutica.
Dano representa alteração permanente relacionada à própria doença ou ao tratamento.
Glucocorticoides controlam inflamação rapidamente, mas exposição cumulativa contribui para infecção, osteoporose, catarata, diabetes e dano cardiovascular.
A estratégia moderna busca remissão ou baixa atividade com redução máxima possível de glicocorticoide.
ANA/FAN
É positivo na grande maioria dos pacientes com LES.
Possui elevada sensibilidade, porém baixa especificidade.
Pode ocorrer em indivíduos saudáveis e em múltiplas outras doenças.
Título e padrão podem ajudar, mas a indicação clínica pré-teste é fundamental.
Não deve ser solicitado indiscriminadamente para sintomas inespecíficos sem suspeita de doença autoimune.
Etiologia e fatores de risco
Predisposição
Sexo feminino em idade reprodutiva é fortemente predominante.
História familiar de autoimunidade aumenta risco.
Deficiências precoces do complemento podem associar-se a LES de início precoce.
Determinantes genéticos e ancestralidade influenciam fenótipos e prognóstico.
Gatilhos e agravantes
Radiação ultravioleta pode precipitar manifestações cutâneas e atividade sistêmica.
Infecções podem atuar como gatilhos e também imitar exacerbação.
Tabagismo contribui para risco cardiovascular e pode piorar resposta terapêutica em alguns fenótipos.
Alguns fármacos podem induzir síndrome semelhante ao lúpus.
Lúpus induzido por drogas
Pode ocorrer com fármacos como hidralazina, procainamida e outros agentes.
Anti-histona é associação clássica, embora não seja exclusivo.
Acometimento renal e do sistema nervoso central é menos típico nas formas clássicas induzidas por drogas.
A resolução costuma ocorrer após retirada do medicamento causal, embora possa exigir tratamento sintomático.
Quadro clínico
Constitucional
Fadiga.
Febre sem outra causa.
Perda ponderal em doença ativa.
Linfadenopatia pode ocorrer.
Mucocutâneo
Lúpus cutâneo agudo: rash malar é manifestação clássica.
Fotossensibilidade.
Lúpus cutâneo subagudo.
Lúpus discoide e outras formas cutâneas crônicas.
Úlceras orais ou nasais.
Alopecia não cicatricial.
Fenômeno de Raynaud pode coexistir.
Musculoesquelético
Artralgia e artrite são muito frequentes.
Artrite típica é inflamatória e geralmente não erosiva.
Artropatia de Jaccoud pode produzir deformidades redutíveis sem erosões típicas de artrite reumatoide.
Miosite verdadeira é menos frequente.
Hematológico
Leucopenia e linfopenia.
Trombocitopenia imunomediada.
Anemia hemolítica autoimune.
Anemia de doença crônica, deficiência de ferro e toxicidade medicamentosa são diferenciais frequentes.
Pancitopenia exige investigação ampla.
Serosas e cardiopulmonares
Pleurite e derrame pleural.
Pericardite.
Miocardite pode ocorrer.
Pneumonite lúpica aguda é rara e grave.
Hemorragia alveolar difusa é emergência potencialmente fatal.
Doença pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar podem ocorrer, porém são menos frequentes que em outras colagenoses.
Neurológico e psiquiátrico
Convulsões.
Psicose relacionada ao LES.
Doença cerebrovascular.
Neuropatias periféricas.
Mielite transversa e outros fenótipos inflamatórios podem ocorrer.
Cefaleia e sintomas cognitivos são inespecíficos e exigem avaliação de diagnósticos alternativos.
Renal
Proteinúria pode ser a primeira manifestação detectável.
Hematúria glomerular e cilindros celulares sugerem glomerulonefrite ativa.
Creatinina normal não exclui nefrite.
Síndrome nefrítica, nefrótica ou lesão renal aguda podem ocorrer.
A nefrite proliferativa é uma das apresentações de maior risco de progressão renal.
Diagnóstico
Avaliação inicial
História e exame físico dirigidos a manifestações multissistêmicas.
Hemograma completo.
Creatinina e função renal.
Urina tipo 1 com sedimento.
Relação proteína/creatinina urinária ou outra quantificação de proteinúria.
ANA/FAN.
Anti-dsDNA e anti-Sm.
Complemento C3 e C4.
Anticorpos antifosfolípides.
Exames adicionais conforme órgão suspeito.
Autoanticorpos
ANA/FAN: muito sensível, pouco específico.
Anti-dsDNA: altamente específico e associado especialmente a nefrite; títulos podem acompanhar atividade em parte dos pacientes.
Anti-Sm: altamente específico, porém pouco sensível.
Anti-Ro/SSA: associado a lúpus cutâneo subagudo e relevância na gestação pelo risco de lúpus neonatal e bloqueio atrioventricular congênito.
Anti-La/SSB frequentemente acompanha anti-Ro.
Anticorpos antifosfolípides aumentam risco de trombose e morbidade obstétrica.
Complemento
Consumo de C3 e C4 pode ocorrer durante atividade imunológica.
Hipocomplementemia é particularmente útil quando interpretada com clínica, urina e anti-dsDNA.
Complemento normal não exclui atividade.
EULAR/ACR 2019 — regra estrutural
Critério de entrada obrigatório: ANA positivo ≥1:80 por método validado, pelo menos uma vez.
Após entrada, critérios são agrupados em domínios clínicos e imunológicos.
Dentro de cada domínio, considera-se apenas o critério de maior peso.
É necessário pelo menos um critério clínico.
Pontuação total ≥10 classifica LES.
Não atribuir um critério ao LES se houver explicação alternativa mais provável.
Domínios clínicos EULAR/ACR 2019
Constitucional.
Hematológico.
Neuropsiquiátrico.
Mucocutâneo.
Seroso.
Musculoesquelético.
Renal.
Domínios imunológicos EULAR/ACR 2019
Anticorpos antifosfolípides.
Complemento.
Anticorpos específicos de LES: anti-dsDNA ou anti-Sm.
Armadilha classificatória
Os critérios EULAR/ACR foram desenvolvidos para classificação e pesquisa.
Diagnóstico individual continua sendo clínico.
Paciente pode ter LES clinicamente convincente antes de preencher critérios, e um escore classificatório não substitui avaliação diferencial.
Classificações e estratificação
Atividade clínica — conceito prático
Leve: manifestações não ameaçadoras a órgão, como parte da doença cutâneo-articular.
Moderada: atividade clinicamente relevante não imediatamente ameaçadora à vida ou órgão.
Grave: atividade ameaçadora a órgão ou vida, como nefrite proliferativa importante, hemorragia alveolar, mielite ou citopenia grave.
A intensidade terapêutica deve acompanhar a gravidade.
Remissão e baixa atividade
ACR 2025 recomenda como objetivo o controle ótimo da doença, idealmente remissão ou baixa atividade.
Remissão DORIS é um exemplo de definição formal e pode permitir prednisona ≤5 mg/dia.
Low Lupus Disease Activity State é outra estratégia validada para baixa atividade.
Meta clínica não deve ser substituída por normalização isolada da sorologia.
Classe III: focal, envolvendo <50% dos glomérulos.
Classe IV: difusa, envolvendo ≥50% dos glomérulos.
Classe V: membranosa.
Classe VI: esclerosante avançada.
Classes III e IV são formas proliferativas e geralmente requerem imunossupressão intensiva.
Quando considerar biópsia renal
Proteinúria clinicamente relevante, especialmente ≥500 mg/dia ou relação proteína/creatinina equivalente, é indicação clássica para forte consideração de biópsia.
Sedimento urinário ativo, queda de função renal sem outra explicação ou combinação de alterações aumenta a necessidade de avaliação histológica.
A decisão deve integrar nefrologia/reumatologia e contexto clínico.
Tratamento
Princípios ACR 2025
Hidroxicloroquina deve ser terapia padrão para todos os pacientes, salvo contraindicação.
Tratar rapidamente atividade inflamatória.
Usar glicocorticoide na menor dose e duração necessárias.
Introduzir precocemente imunossupressão convencional e/ou biológica quando atividade persistente impedir redução de corticoide.
Buscar remissão ou baixa atividade.
Hidroxicloroquina
Reduz exacerbações e dano acumulado e é recomendada rotineiramente.
ACR 2025 recomenda objetivo de dose média de longo prazo ≤5 mg/kg/dia pelo peso corporal real para reduzir toxicidade retiniana.
Deve ser mantida indefinidamente mesmo em remissão sustentada, salvo contraindicação ou toxicidade relevante.
Exige rastreamento oftalmológico apropriado.
Glicocorticoides
Utilizar para rápido controle de inflamação aguda e exacerbações.
Doença ameaçadora a órgão/vida pode exigir pulsoterapia com metilprednisolona.
Em LES estável controlado com prednisona >5 mg/dia, ACR 2025 recomenda reduzir para ≤5 mg/dia, idealmente zero, em até 6 meses.
Se não for possível reduzir, iniciar ou intensificar imunossupressor poupador.
Doença cutâneo-articular persistente
Hidroxicloroquina permanece base terapêutica.
Metotrexato, azatioprina ou micofenolato podem ser utilizados conforme manifestação e perfil do paciente.
Belimumabe e anifrolumabe são opções biológicas para atividade extrarrenal persistente em pacientes selecionados.
Fotoproteção é parte essencial do tratamento cutâneo.
Doença hematológica
Citopenias assintomáticas leves podem não exigir imunossupressão específica.
Trombocitopenia imune ou anemia hemolítica grave pode exigir glicocorticoide, imunoglobulina intravenosa e/ou terapia imunossupressora conforme gravidade.
Rituximabe pode ser utilizado em doença refratária em cenários selecionados.
Doença neuropsiquiátrica grave
Primeiro excluir infecção, trombose, toxicidade e causas metabólicas.
Fenótipos inflamatórios graves podem exigir pulsoterapia e imunossupressão intensiva.
Fenótipos trombóticos relacionados a anticorpos antifosfolípides seguem estratégia antitrombótica específica.
Nefrite lúpica
Tratamento depende da classe histológica, atividade, cronicidade, função renal e proteinúria.
Classes proliferativas III/IV geralmente requerem glicocorticoide associado a micofenolato ou ciclofosfamida como base de indução.
Diretrizes ACR 2024 e KDIGO 2024 incorporam regimes combinados/triplos com belimumabe ou inibidor de calcineurina em pacientes selecionados.
Voclosporina e tacrolimo são exemplos de inibidores de calcineurina utilizados em estratégias específicas.
Manutenção frequentemente utiliza micofenolato; azatioprina é alternativa importante, especialmente em planejamento gestacional.
Prevenção de dano
Vacinação apropriada.
Controle de pressão arterial, lipídios, diabetes e tabagismo.
Prevenção e tratamento de osteoporose.
Rastreamento de infecções conforme imunossupressão.
Planejamento reprodutivo.
Fotoproteção.
Atividade física e prevenção cardiovascular.
Conduta na urgência e emergência
Quando LES vira emergência
Hemorragia alveolar difusa.
Nefrite grave com lesão renal aguda ou síndrome nefrítica importante.
Mielite transversa, psicose grave ou outras manifestações neuroinflamatórias ameaçadoras.
Trombocitopenia com sangramento grave.
Anemia hemolítica grave.
Miocardite.
Síndrome antifosfolípide catastrófica.
Infecção grave em paciente imunossuprimido.
Abordagem inicial da exacerbação grave
Estabilizar ABC e tratar ameaça imediata à vida.
Excluir infecção e outras causas que mimetizam atividade do LES.
Colher exames direcionados sem atrasar tratamento urgente.
Definir órgão acometido e gravidade.
Considerar pulsoterapia quando atividade inflamatória ameaça órgão/vida.
Iniciar imunossupressor apropriado precocemente.
Envolver especialidades relevantes: nefrologia, neurologia, pneumologia, hematologia ou terapia intensiva.
Hemorragia alveolar difusa
Suspeitar diante de dispneia/hipoxemia, infiltrados pulmonares difusos e queda de hemoglobina.
Hemoptise pode estar ausente.
É manifestação rara e potencialmente fatal.
Exige suporte respiratório, exclusão de infecção e imunossupressão intensiva em ambiente especializado.
Doses e prescrições
Hidroxicloroquina
Objetivo de dose média de longo prazo: ≤5 mg/kg/dia pelo peso corporal real.
Na prática adulta, frequentemente 200–400 mg/dia por via oral, respeitando o limite por peso.
Evitar simplesmente usar 400 mg/dia em pacientes de baixo peso se ultrapassar a meta por kg.
Arthur MedVerse