Hiperbilirrubinemia, investigação etiológica, fototerapia e prevenção da neurotoxicidade
Arthur MedVerse
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Neste artigo
Resumo executivo
A icterícia neonatal é a coloração amarelada da pele e mucosas decorrente do acúmulo de bilirrubina. É extremamente frequente no período neonatal, mas o desafio clínico é distinguir a elevação fisiológica da bilirrubina não conjugada das situações patológicas com risco de hemólise, colestase ou neurotoxicidade.
A maior parte dos casos decorre de hiperbilirrubinemia indireta (não conjugada), favorecida pela elevada produção de bilirrubina, menor capacidade hepática de conjugação e maior circulação entero-hepática do recém-nascido. A icterícia fisiológica surge após as primeiras 24 horas, atinge pico nos primeiros dias e regride progressivamente.
Icterícia nas primeiras 24 horas de vida é patológica até prova em contrário. Hemólise por incompatibilidade sanguínea, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, infecção e outras condições devem ser consideradas. Elevação rápida da bilirrubina também sugere hemólise.
A bilirrubina total sérica (BTS) deve ser interpretada segundo idade pós-natal em horas, idade gestacional e fatores de risco para neurotoxicidade. Não existe um único valor universal para indicar fototerapia ou exsanguineotransfusão.
A principal complicação da hiperbilirrubinemia indireta grave é a encefalopatia bilirrubínica aguda, que pode evoluir para kernicterus, sequela neurológica crônica e permanente. A fototerapia intensiva é o tratamento de primeira linha quando o limiar específico é atingido; valores próximos ao limiar de exsanguineotransfusão exigem escalonamento imediato do cuidado.
Por outro lado, aumento da bilirrubina direta ou conjugada não é fisiológico e direciona a investigação para colestase neonatal. Nessa situação, fototerapia não trata a causa e o objetivo é identificar rapidamente doenças hepatobiliares, metabólicas e infecciosas.
Objetivos de aprendizagem
01
Diferenciar icterícia fisiológica de hiperbilirrubinemia patológica.
02
Distinguir hiperbilirrubinemia indireta de hiperbilirrubinemia direta.
03
Reconhecer fatores de risco para hiperbilirrubinemia significativa e neurotoxicidade.
04
Interpretar a bilirrubina de acordo com idade pós-natal em horas e idade gestacional.
05
Identificar causas de hemólise neonatal.
06
Reconhecer encefalopatia bilirrubínica aguda e kernicterus.
07
Definir princípios e indicações de fototerapia intensiva.
08
Reconhecer situações que exigem escalonamento do cuidado e exsanguineotransfusão.
09
Identificar sinais de colestase que exigem investigação rápida.
Visão rápida
Definição
Icterícia neonatal é manifestação clínica da hiperbilirrubinemia; a forma indireta é a mais comum, mas bilirrubina conjugada elevada é sempre anormal.
Como reconhecer
Icterícia <24 h, aumento rápido da bilirrubina, anemia/hemólise, prematuridade, sepse ou sinais neurológicos são alertas.
Conduta principal
Dosar bilirrubina e interpretar o valor pela idade em horas, idade gestacional e fatores de risco; tratar conforme limiares específicos.
Pérola de prova
Nunca decida fototerapia por um valor isolado de bilirrubina: o limiar depende principalmente da idade em horas, idade gestacional e fatores de risco de neurotoxicidade.
Introdução
Mais de 80% dos recém-nascidos apresentam algum grau de icterícia. Na maioria, trata-se de fenômeno transitório relacionado à adaptação do metabolismo da bilirrubina após o nascimento.
A importância clínica está nos extremos: hiperbilirrubinemia indireta grave pode atravessar a barreira hematoencefálica e causar neurotoxicidade, enquanto hiperbilirrubinemia conjugada pode ser o primeiro sinal de doença hepatobiliar relevante.
A avaliação moderna abandona regras baseadas apenas no número absoluto da bilirrubina. O resultado precisa ser colocado no contexto da idade pós-natal em horas e da maturidade do recém-nascido.
Conceitos fundamentais
Metabolismo da bilirrubina
Hemácias são degradadas e o heme é convertido em biliverdina e posteriormente em bilirrubina não conjugada.
A bilirrubina não conjugada circula predominantemente ligada à albumina.
No hepatócito, a uridina difosfato-glicuronosiltransferase conjuga a bilirrubina, tornando-a hidrossolúvel.
A bilirrubina conjugada é excretada na bile e alcança o intestino.
No recém-nascido, maior massa eritrocitária, menor sobrevida das hemácias, imaturidade da conjugação hepática e maior circulação entero-hepática favorecem hiperbilirrubinemia indireta.
Icterícia fisiológica
Surge após as primeiras 24 horas de vida.
Decorre da adaptação fisiológica do metabolismo da bilirrubina.
Em recém-nascidos a termo, costuma atingir pico nos primeiros dias e depois declinar.
Prematuros podem apresentar pico mais tardio e valores mais elevados.
Diagnóstico de fisiológica pressupõe ausência de sinais de doença e trajetória compatível.
Icterícia associada à ingestão insuficiente de leite
É mais comum na primeira semana e se associa a ingestão subótima, menor eliminação de mecônio e aumento da circulação entero-hepática.
Pode acompanhar perda ponderal excessiva e sinais de baixa transferência de leite.
A abordagem prioriza avaliação da amamentação e garantia de aporte adequado, sem interromper desnecessariamente o aleitamento.
Icterícia do leite materno
Surge ou persiste mais tardiamente em lactentes que, em geral, apresentam bom estado clínico e ganho ponderal adequado.
Pode persistir por várias semanas.
É diagnóstico de exclusão diante de icterícia prolongada; causas patológicas, especialmente colestase, devem ser descartadas.
Bilirrubina direta
Hiperbilirrubinemia conjugada é patológica.
Fezes hipocólicas ou acólicas e colúria são sinais de alerta para colestase.
Atresia biliar deve ser reconhecida precocemente porque o atraso diagnóstico prejudica o prognóstico cirúrgico.
Etiologia e fatores de risco
Produção aumentada de bilirrubina
Doença hemolítica por incompatibilidade Rh.
Incompatibilidade ABO com hemólise.
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.
Esferocitose hereditária e outras hemoglobinopatias/membranopatias.
Cefalo-hematoma, equimoses extensas e extravasamento sanguíneo.
Policitemia.
Conjugação reduzida ou circulação entero-hepática aumentada
Prematuridade.
Ingestão insuficiente de leite.
Síndrome de Gilbert e síndrome de Crigler-Najjar.
Hipotireoidismo congênito.
Obstrução intestinal ou redução da eliminação de mecônio em situações específicas.
Causas de hiperbilirrubinemia conjugada
Atresia biliar e outras obstruções biliares.
Infecções congênitas e sepse.
Doenças metabólicas e genéticas.
Doenças hepáticas.
Nutrição parenteral prolongada em contexto apropriado.
Fatores associados a hiperbilirrubinemia significativa
Menor idade gestacional.
Icterícia nas primeiras 24 horas.
Bilirrubina predischarge próxima do limiar de fototerapia.
Hemólise conhecida ou suspeita.
História de irmão ou progenitor que necessitou fototerapia ou exsanguineotransfusão.
Amamentação exclusiva com ingestão subótima.
Cefalo-hematoma ou equimoses importantes.
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase ou ancestralidade familiar associada a maior prevalência.
Fatores de risco para neurotoxicidade
Idade gestacional abaixo de 38 semanas, considerada no próprio conjunto de curvas de tratamento.
Albumina sérica abaixo de 3,0 g/dL.
Doença hemolítica isoimune, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase ou outras condições hemolíticas.
Sepse.
Instabilidade clínica significativa nas 24 horas anteriores.
Quadro clínico
Avaliação da icterícia
Progressão clínica costuma ocorrer no sentido craniocaudal, mas inspeção visual isolada não estima a bilirrubina com precisão suficiente para decisões terapêuticas.
Examinar pele e escleras sob iluminação adequada.
Avaliar hidratação, alimentação, perda ponderal, diurese e evacuações.
Procurar palidez, hepatoesplenomegalia, petéquias, equimoses e cefalo-hematoma.
Colúria e fezes claras sugerem hiperbilirrubinemia conjugada.
Encefalopatia bilirrubínica aguda
Fase inicial pode apresentar letargia, hipotonia e sucção fraca.
Progressão pode causar irritabilidade, hipertonia, retrocolo e opistótono.
Formas graves podem evoluir com apneia, convulsões, coma e morte.
Suspeita de neurotoxicidade por bilirrubina é emergência neonatal.
Kernicterus
Representa sequela crônica da neurotoxicidade grave pela bilirrubina.
Pode cursar com paralisia cerebral coreoatetoide ou distônica.
Perda auditiva neurossensorial ou neuropatia auditiva é característica.
Alteração do olhar vertical e displasia do esmalte dentário podem ocorrer.
Diagnóstico
Primeira pergunta: quando começou?
Icterícia nas primeiras 24 horas é sempre preocupante e exige dosagem objetiva e investigação.
Início após 24 horas pode ser fisiológico, mas a trajetória e os fatores de risco determinam a necessidade de investigação.
Icterícia persistente/prolongada exige considerar fração direta da bilirrubina e causas específicas.
Como medir
Bilirrubina transcutânea pode ser utilizada como método de rastreamento em situações apropriadas.
Bilirrubina total sérica é o exame definitivo para decisões de fototerapia, escalonamento de cuidado e exsanguineotransfusão.
Segundo a diretriz da Academia Americana de Pediatria, deve-se obter bilirrubina sérica quando a transcutânea estiver a até 3 mg/dL do limiar de fototerapia ou for ≥15 mg/dL.
A bilirrubina direta não deve ser subtraída da bilirrubina total ao aplicar limiares terapêuticos.
Velocidade de elevação
Aumento >0,3 mg/dL por hora nas primeiras 24 horas sugere hemólise.
Após as primeiras 24 horas, aumento >0,2 mg/dL por hora sugere hemólise.
Trajetória rapidamente ascendente justifica investigação etiológica mesmo antes de valores extremos.
Investigação de hemólise
Tipagem sanguínea materna e neonatal quando indicada.
Teste direto de antiglobulina, também conhecido como Coombs direto, em contextos apropriados.
Hemograma e reticulócitos.
Esfregaço de sangue periférico quando pertinente.
Dosagem de glicose-6-fosfato desidrogenase quando houver suspeita clínica ou epidemiológica.
Icterícia prolongada
Dosar bilirrubina total e frações quando a icterícia persiste além do esperado.
Investigar colestase diante de bilirrubina conjugada elevada.
Questionar ativamente colúria e alteração da cor das fezes.
Considerar hipotireoidismo, infecção, doença metabólica, hemólise e icterícia do leite materno conforme o contexto.
Classificações e estratificação
Hiperbilirrubinemia indireta
É a forma predominante na icterícia fisiológica.
Pode decorrer de produção aumentada, conjugação reduzida ou aumento da circulação entero-hepática.
É a fração associada ao risco clássico de encefalopatia bilirrubínica quando excessiva e biologicamente disponível.
Hiperbilirrubinemia direta/conjugada
Não deve ser considerada fisiológica.
Direciona investigação para colestase e doença hepatobiliar, infecciosa ou metabólica.
Fototerapia não é tratamento da hiperbilirrubinemia conjugada.
Estratificação para tratamento
Utilizar idade gestacional e idade pós-natal em horas.
Identificar fatores adicionais de risco para neurotoxicidade.
Comparar a bilirrubina total sérica com o limiar específico de fototerapia.
Comparar também com o limiar de escalonamento de cuidado e de exsanguineotransfusão quando a bilirrubina estiver muito elevada.
Em recém-nascidos de 35 a 37 semanas e 6 dias sem outros fatores de neurotoxicidade além da idade gestacional, utilizam-se os limiares específicos por idade gestacional sem acrescentar automaticamente a curva de fatores adicionais.
Tratamento
Medidas gerais
Avaliar eficácia da amamentação e corrigir ingestão insuficiente.
Manter suporte à amamentação sempre que possível.
Não oferecer água ou solução glicosada como tratamento da hiperbilirrubinemia.
Suplementação alimentar deve ser individualizada conforme ingestão, perda ponderal, hidratação e contexto clínico.
Fototerapia intensiva
É indicada quando a bilirrubina total sérica alcança o limiar específico para idade gestacional, idade em horas e fatores de neurotoxicidade.
Utiliza luz azul de espectro estreito, idealmente na faixa de aproximadamente 460–490 nm.
A Academia Americana de Pediatria define fototerapia intensiva com irradiância de pelo menos 30 µW/cm²/nm em torno de 475 nm.
Expor a maior superfície corporal possível aumenta a eficácia.
O mecanismo envolve fotoisomerização e outras reações que produzem formas de bilirrubina mais facilmente eliminadas.
Monitorar bilirrubina durante o tratamento conforme gravidade e trajetória.
Interrupção da fototerapia
A decisão considera o nível atual, o limiar no momento de início, idade gestacional e risco de rebote.
Uma opção recomendada é interromper quando a bilirrubina total sérica estiver pelo menos 2 mg/dL abaixo do limiar de fototerapia que motivou o início.
Maior risco de rebote ocorre, entre outros cenários, quando a fototerapia foi iniciada muito precocemente, há hemólise ou menor idade gestacional.
Programar reavaliação pós-fototerapia de acordo com o risco de rebote.
Escalonamento de cuidado
O limiar de escalonamento é definido 2 mg/dL abaixo do limiar de exsanguineotransfusão na diretriz da Academia Americana de Pediatria.
É uma emergência médica e requer cuidado intensivo neonatal capaz de realizar exsanguineotransfusão.
Iniciar ou manter fototerapia intensiva imediatamente.
Providenciar hidratação e monitorização conforme estado clínico.
Dosar bilirrubina seriada em intervalos curtos conforme protocolo.
Imunoglobulina intravenosa
Não é tratamento rotineiro para toda hiperbilirrubinemia hemolítica.
Pode ser considerada em doença hemolítica isoimune quando a bilirrubina atinge/excede o limiar de escalonamento e continua aumentando apesar de fototerapia intensiva.
O benefício é incerto e existem potenciais efeitos adversos; a indicação deve ser criteriosa.
Exsanguineotransfusão
Indicada quando a bilirrubina atinge o limiar específico de troca ou quando há sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda, conforme avaliação clínica e diretriz.
Enquanto a troca é preparada, manter fototerapia intensiva e medidas de escalonamento.
Se a bilirrubina cair abaixo do limiar de troca durante o preparo e não houver sinais de encefalopatia, a necessidade pode ser reavaliada com monitorização muito estreita.
Conduta na urgência e emergência
Hiperbilirrubinemia grave
Reconheça imediatamente sinais de encefalopatia bilirrubínica e fatores de risco.
Obtenha bilirrubina total sérica sem atraso.
Determine idade gestacional e idade pós-natal exata em horas.
Compare o resultado com os limiares de fototerapia, escalonamento e exsanguineotransfusão.
Se atingir limiar de escalonamento, encaminhe para unidade neonatal com capacidade de exsanguineotransfusão.
Inicie fototerapia intensiva de máxima superfície imediatamente.
Investigue hemólise, sepse e outras causas enquanto o tratamento ocorre.
Monitore bilirrubina de forma seriada e frequente.
Se atingir o limiar de troca ou houver encefalopatia bilirrubínica aguda, prepare exsanguineotransfusão emergencial.
Icterícia nas primeiras 24 horas
Não classifique como fisiológica.
Meça bilirrubina objetivamente.
Verifique velocidade de elevação.
Investigue hemólise e outras causas patológicas.
Trate conforme o limiar específico para idade em horas e fatores de risco.
Algoritmos e fluxogramas
Abordagem prática da icterícia neonatal
Confirme idade gestacional e idade pós-natal em horas.
Determine se a icterícia começou antes ou depois de 24 horas.
Meça bilirrubina transcutânea ou sérica conforme o contexto.
Se necessário para decisão terapêutica, obtenha bilirrubina total sérica.
Identifique fatores de risco para hiperbilirrubinemia e neurotoxicidade.
Compare a bilirrubina total sérica com o limiar específico de fototerapia.
Se abaixo do limiar, defina necessidade e momento de seguimento pela distância até o limiar e fatores clínicos.
Se no limiar de fototerapia, inicie tratamento adequado.
Se a até 2 mg/dL do limiar de exsanguineotransfusão, escale o cuidado imediatamente.
Se no limiar de troca ou houver encefalopatia bilirrubínica aguda, realize manejo emergencial para exsanguineotransfusão.
Icterícia prolongada ou com colúria/fezes claras
Solicite bilirrubina total e direta/conjugada.
Se houver hiperbilirrubinemia conjugada, abandone a hipótese de icterícia fisiológica isolada.
Investigue rapidamente causas de colestase.
Priorize exclusão de atresia biliar e outras condições tratáveis.
Encaminhe para avaliação especializada conforme achados.
O que mais cai
Icterícia nas primeiras 24 horas é patológica até prova em contrário.
Decisão de fototerapia depende de idade em horas, idade gestacional e fatores de risco para neurotoxicidade.
Bilirrubina total sérica é o exame definitivo para decisão terapêutica.
Bilirrubina transcutânea é ferramenta de rastreamento, não substitui a sérica quando próxima do limiar terapêutico.
Elevação >0,3 mg/dL/h nas primeiras 24 h ou >0,2 mg/dL/h depois disso sugere hemólise.
Prematuridade aumenta risco de hiperbilirrubinemia e neurotoxicidade.
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase é causa importante de hiperbilirrubinemia grave.
Incompatibilidade ABO pode causar hemólise mesmo quando a mãe é Rh positivo.
Fototerapia intensiva usa luz azul em torno de 475 nm e irradiância ≥30 µW/cm²/nm.
O limiar de escalonamento de cuidado da Academia Americana de Pediatria fica 2 mg/dL abaixo do limiar de exsanguineotransfusão.
Encefalopatia bilirrubínica aguda pode começar com letargia, hipotonia e sucção fraca.
Kernicterus é sequela neurológica crônica e irreversível.
Hiperbilirrubinemia conjugada nunca deve ser rotulada como fisiológica.
Colúria + fezes hipocólicas/acólicas → pensar em colestase neonatal.
Icterícia do leite materno ocorre em lactente geralmente saudável e é diagnóstico de exclusão.
Água e solução glicosada não são tratamentos da hiperbilirrubinemia neonatal.
Erros comuns
Indicar fototerapia usando apenas um valor fixo de bilirrubina.
Esquecer de considerar a idade pós-natal em horas.
Chamar icterícia nas primeiras 24 horas de fisiológica.
Confiar apenas na inspeção visual para estimar gravidade.
Subtrair a bilirrubina direta da total antes de comparar com o limiar de fototerapia.
Interpretar prematuridade sem considerar a curva específica de idade gestacional.
Usar automaticamente a curva de fatores adicionais apenas porque a idade gestacional é <38 semanas, sem verificar a estrutura da diretriz.
Deixar de investigar hemólise diante de elevação rápida da bilirrubina.
Confundir icterícia associada à ingestão insuficiente com icterícia do leite materno.
Suspender aleitamento materno rotineiramente sem indicação.
Oferecer água ou glicose para tratar icterícia.
Tratar hiperbilirrubinemia conjugada com fototerapia como solução etiológica.
Ignorar fezes acólicas ou colúria.
Esperar sinais neurológicos avançados antes de escalar o cuidado.
Para lembrar
<24 h = icterícia patológica até prova em contrário.
Bilirrubina sempre deve ser interpretada pela idade em horas.
Fototerapia: idade gestacional + horas de vida + risco de neurotoxicidade.
Arthur MedVerse
